[發(fā)明專利]一種利伐沙班及其中間體的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310651751.5
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN103819468A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發(fā)明（設計）人: 徐少軍;張毅;肖金華;陳劍平
• 申請（專利權）人: 浙江天宇藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;C07D409/12
• 代理公司: 國浩律師(上海)事務所 31278
• 代理人: 方詩龍

技術領域

本發(fā)明屬于化學合成領域，涉及一種利伐沙班及其中間體的合成方法。?

背景技術

利伐沙班，（Rivaroxaban，商品名Xarelto），是拜耳公司開發(fā)的口服抗血栓藥物，已于2008年9月15日和10月1日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準。美國市場由強生公司負責開發(fā)，并于2011年在美國上市，在中國2009年6月18日利伐沙班正式上市銷售，商品名為拜瑞妥。?

利伐沙班是全球第一個高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥。通過直接抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。臨床上用于擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術成年患者的抗凝藥物，以預防靜脈血栓形成（VTE）。利伐沙班片是唯一的一種療效始終優(yōu)于依諾肝素的新型口服抗凝藥，日服一次，膝關節(jié)置換術后患者應連續(xù)服用12天，髖關節(jié)置換術后患者應連續(xù)服用35天。此藥物還有預防房顫患者中風的預防和其它臨床疾病的潛力。利伐沙班已在全球100多個國家獲得批準，并由拜耳公司在超過75個國家成功上市。?

名稱：利伐沙班?

英文名：Rivaroxaban?

化學名：5-氯-N-（（（5S）-2-氧代-3-（4-（3-氧代嗎啉-4-基）苯基）-1,3-噁唑啉-5-基）甲基）噻吩-2-甲酰胺?

化學結構：?

在BAYER公司的專利中WO0147919、WO03000256、US2010120718、US2010160301、US2008306070、US7351823主要是通過如下工藝來合成利伐沙班。起始原料來自（S）-環(huán)氧氯丙烷，通過便捷的方法合成產(chǎn)物，缺點是在合成噁唑烷酮合成時使用的羰基二咪唑價格較貴：?

而與BAYER公司類似的專利有WO2012051692、WO2012032533、WO2012032533、US8309547、US7816355，這些工藝中都是要合成一個共同的中間體A，最后通過與5-氯噻酚甲酸或5-氯噻酚甲酰氯縮合制備利伐沙班。?

BAYER公司專利US8106192使用（S）-3-氨基-1，2-丙二醇鹽酸鹽作為起始原料來合成利伐沙班，此工藝的起始原料S-3-氨基-1，2-丙二醇鹽酸鹽來源困難。工藝過程中的中間體提純困難，不便于工業(yè)化生產(chǎn)：?

專利WO2011080341A使用（R）-縮水甘油丁酸酯作為起始原料合成利伐沙班，反應過程中使用叔丁醇鋰，同時各步反應的收率有待提高，不適合工業(yè)生產(chǎn)：?

在Apotex公司專利WO2010124385，US7816355，US8101609中描述的工藝使用到強堿NaH、n-BuLi，且收率較低此工藝不適合大規(guī)模生產(chǎn)：?

在新報道的專利中大多集中在如何通過新的工藝合成中間體A上。專利CN102250076A報道使用異氰酸酯對環(huán)氧進行開環(huán)，上疊氮，鈀碳催化氫化得到中間體A。專利CN102702186也使用危險試劑疊氮化鈉來制備中間體A：?

而專利WO2012153155，CN103012388，CN102408420使用二芐胺通過類似的過程得到二芐基保護的中間體A,經(jīng)過鈀碳加氫脫去二芐基得到中間體A,工藝所使用的試劑?昂貴，且中間體需用到柱層析進行純化，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)?

而專利WO2012140061使用烏洛托品來合成中間體A。?

在專利WO2013046211，CN102786516用手性環(huán)氧氯丙烷做起始原料，其中的關鍵步驟使用昂貴的試劑叔丁醇鋰進行環(huán)合去制備中間體A：?

在WO2011098501中報道了使用S-3-氨基-1，2-丙二醇鹽酸鹽作為起始原料來合成利伐沙班。此工藝的起始原料S-3-氨基-1，2-丙二醇鹽酸鹽來源困難。為了提高伯醇磺酸酯化的選擇性，工藝使用了有毒的二丁基錫氧化合物,磺酸酯在碳酸鉀/二氯甲烷反應環(huán)合成環(huán)氧步驟反應時間長需3天，不利于工業(yè)化生產(chǎn)：?