[發明專利]一種阿托伐他汀鈣制劑的制備方法

在審

• 申請號: 201310651454.0
• 申請日: 2013-12-06
• 公開（公告）號: CN104688708A
• 公開（公告）日: 2015-06-10
• 發明（設計）人: 產運霞;耿玉先;王彩平
• 申請（專利權）人: 北京萬生藥業有限責任公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/40;A61P3/06;A61P9/10;A61J3/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

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技術領域

本發明涉及一種降血脂制劑的制備方法，具體的為，一種阿托伐他汀鈣制劑的制備方法。

背景技術

高血脂癥是一種全身性疾病，指血中總膽固醇和/或甘油三酯過高或高密度脂蛋白膽固醇過低。高血脂癥長期不治療會導致動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死、高血壓等心血管疾病，這些心血管疾病發病率高，危害大，疾病進展兇險，其死亡率約占人類總死亡率的半數左右。因此，對降血脂制劑的進一步研究，保證患者安全有效的用藥具有重要意義。

阿托伐他汀鈣由輝瑞公司開發，化學名為[R-(R,R)]-2-(4-氟苯基)-β,?δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[（苯胺）羰基]-1氫-吡咯-1-庚酸鈣三水合物，具體化學結構式如下：

阿托伐他汀鈣為他汀類血脂調節藥，是HMG-CoA還原酶抑制劑，其本身無活性，口服吸收后的水解產物可以在體內競爭性地抑制膽固醇中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加。該藥的主要作用部位在肝臟，可以降低血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，由此有防治動脈粥樣硬化和冠心病的作用。

阿托伐他汀鈣具有高親脂性，水溶性差，對潮濕、光、熱和低pH等均敏感，特別在低pH情況下可被降解成內酯，以上性質導致阿托伐他汀鈣在制劑研制過程中存在穩定性差，溶出緩慢等問題。

現有技術中已有多篇文獻對解決阿托伐他汀鈣穩定性差和溶出緩慢等問題做出過報道，其中US?5686104中公開了在阿托伐他汀鈣制劑的處方中加入具有穩定性作用的堿土金屬鹽，再將表面活性劑和粘合劑溶于水中進行濕法制粒，從而解決阿托伐他汀鈣穩定性差和溶出緩慢的問題，但是該文獻中所用的堿土金屬鹽會影響阿托伐他汀鈣制劑的生物利用度，影響療效。

為了解決堿土金屬鹽影響阿托伐他汀鈣制劑生物利用度的問題,ZL?03807028.6中公開了通過添加非常小量的堿性金屬添加劑來提高阿托伐他汀鈣的穩定性，同時減小阿托伐他汀鈣顆粒的尺寸，提高其生物利用度。ZL?200480016391.0采用揮發性堿代替堿性金屬添加劑，保證了阿托伐他汀鈣制劑有較好的穩定性和生物利用度。在對阿托伐他汀鈣進行濕法造粒時，向造粒溶劑中加入揮發性堿能夠提高藥物的純度，而且揮發性堿本身不存在于最終的劑型中，不會影響制劑的生物利用度。

發明內容

本發明人通過大量試驗，開發出一種阿托伐他汀鈣制劑的制備方法，該方法能夠很好的解決堿土金屬鹽影響阿托伐他汀鈣制劑生物利用度的問題，使阿托伐他汀鈣制劑有較好的穩定性、生物利用度和溶出度。

本發明具體的技術方案如下：

一種阿托伐他汀鈣制劑的制備方法，具體步驟如下：

（1）??將阿托伐他汀鈣與親水性稀釋劑、堿性稀釋劑等量遞加混合，粉碎過篩，得混粉a；

（2）??將所得混粉a與崩解劑、微粉硅膠混合均勻，得混粉b；

（3）??將粘合劑溶于乙醇中，得粘合劑乙醇溶液；

（4）??將粘合劑乙醇溶液加入混粉b中進行濕法制粒；

（5）??加入微晶纖維素混合均勻，壓片、包薄膜衣。

本發明人對阿托伐他汀鈣制劑的制備方法進行反復的摸索、研究，將阿托伐他汀鈣先與親水性稀釋劑和堿性稀釋劑等量遞加混合并粉碎過篩，得混粉a，該步驟中親水性稀釋劑能夠促進制劑的崩解和溶出，堿性稀釋劑能夠為阿托伐他汀鈣提供堿性環境，避免阿托伐他汀鈣降解成內酯，減少有關物質的產生；將阿托伐他汀鈣與親水性稀釋劑和堿性稀釋劑直接混合，能夠使親水性稀釋劑和堿性稀釋劑更好的發揮作用。將阿托伐他汀鈣與親水性稀釋劑和堿性稀釋劑采用等量遞加的方式混合，能夠保證阿托伐他汀鈣均勻的分散在藥物輔料中。另外，將主藥與輔料混合后粉碎過篩，可以降低藥物的表面自由能，減少藥物細粒聚集等，增加藥物的溶出。

方法步驟（2）中將混粉a與崩解劑和微粉硅膠混合均勻得混粉b，其中微粉硅膠可以將容易結塊或其他大量的輔料分散開，起到分散的作用，可以進一步提高制劑的溶出度，同時微粉硅膠有潤滑作用，使藥物與輔料更易混合均勻。另外，該制備方法中將阿托伐他汀鈣與輔料分兩步混合，也有利于藥物與輔料混合均勻。

方法步驟（3）中將微晶纖維素外加，可以保證阿托伐他汀鈣與親水性稀釋劑和堿性稀釋劑混合時不受微晶纖維素的阻礙，增加接觸面積，更好發揮作用；并且發明人意外的發現，將微晶纖維素外加可以提高該制劑的溶出度和生物利用度。?