[發明專利]青蒿素類似物及其制備方法

無效

• 申請號: 201310650644.0
• 申請日: 2013-12-06
• 公開（公告）號: CN103664982A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 楊昌勇;劉志強
• 申請（專利權）人: 湖南科源生物制品有限公司
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20;A61P1/12;A61P31/00;A61P35/00;A61P31/12
• 代理公司: 長沙星耀專利事務所 43205
• 代理人: 寧星耀

技術領域

本發明涉及一種青蒿素類似物及其制備方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

青蒿素是我國發現的具有極其重要的藥物，與雜交水稻、人工合成胰島素、激光照排并稱為中國現代的四大發明，具有十分重要的劃時代意義。

青蒿素，也叫黃花素，英文名：arteannuin?，是具有多個手性中心的過氧基團的倍半萜內酯藥物，其結構式：?

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青蒿素是我國研制成功的一種抗瘧新藥，它是從我國民間治療瘧疾草藥黃花蒿中分離出來的有效活性單體。它的研究始于上世紀60年代中期，數百名科學家經過堅持不懈的深入研究而取得的成果，是由我國科學家自主研究開發并在國際上注冊的為數不多的新藥之一，被世界衛生組織評價為治療惡性瘧疾惟一真正有效的藥物，其對鼠瘧原蟲紅內期超微結構的影響，主要是瘧原蟲膜系結構的改變，該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，內質網，此外對核內染色質也有一定的影響，提示青篙素的作用方式主要是干擾表膜-線粒體的功能。可能是青篙素作用于食物泡膜，從而阻斷了營養攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養的惡性瘧原蟲對氚標記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲蛋白合成。

?如果說雜交水稻的發明改變了中國，則青蒿素的發現改變了世界；雜交水稻的發明解決了溫飽問題，青蒿素的發現則增加了人類的健康。瘧疾是人類在自然環境比較差的條件容易得的一種常見病，未發現青蒿素前治療困難，經過科學家們不斷努力現在用于臨床的藥有蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等。

??蒿甲醚、蒿乙醚等都存在手性對映體，有α型和β型兩種構型，只有β型具有藥物活性和穩定結構，α型是不穩定的雜質，隨著時間及條件的變化，α型會逐漸轉化成β型結構。

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???由于青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等青蒿素類臨床藥物水溶性不好，因此，對人體來說，吸收比較困難，有效性尚欠佳。

發明內容

本發明要解決的技術問題是，克服現有技術的不足，提供一種制備方法簡單方便、反應條件溫和、收率高、水溶性好的青蒿素類似物及其制備方法。

本發明解決其技術問題采用的技術方案是，

本發明之青蒿素類似物，具有以下通式Ⅰ或Ⅱ所示的結構：

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式中，R1、R2為氫、C1-18飽和烷基或者不飽和烷基、雜（環）烷基、芳香基，或大環醚類、哌啶類、嗎啉類、（氮雜，氧雜，硫雜）環醚類。

或者是具有以下通式Ⅲ所示的結構：

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式中，R1、R2為氫、C1-18飽和烷基或者不飽和烷基、雜（環）烷基、芳香基、大環醚類、直鏈多醚類、哌啶類、嗎啉類、或（氮雜，氧雜，硫雜）環醚類，n=0-18。

或者是，還包括以下中間體通式Ⅳ的結構：

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其中R或為羥基，或為氟、氯、溴或碘，或為烷氧基，或為環烷氧基，或為多烷氧基多醚鏈，或為（氮雜，氧雜，硫雜）環醚，n=0-18。

本發明之青蒿素類似物，以青蒿素還原物為原料，經過與直鏈型或者環狀型小分子化合物縮合反應制得。

進一步，本發明之青蒿素類似物，以青蒿素還原物為原料，經過與直鏈型或者環狀型小分子化合物縮合反應，及氟、氯、溴或碘取代反應制得。

進一步，所述縮合反應是羥基和氨基的縮合反應。

?進一步，取代反應所用的堿為DCC、DMAP、碳酸鉀、碳酸鈉、氧化鈉、氨基鈉、鈉氫、氫化鈣、吡咯類、吡啶類或三乙胺。

?進一步，取代反應所用的溶劑為THF、乙醇、甲醇、DMF、甲酰胺、乙酰胺、丙酮、甲苯、二甲苯、苯、二氧六環、醚類或氯仿類。

進一步，反應的溫度為10-70℃（優選45℃）。

進一步，反應所得到的粗產品可以用水與甲醇或乙醇的混合溶液進行精制，所述混合溶液中，水與甲醇或乙醇的質量比例為20%-90%。

進一步，所述縮合反應中，堿的用量與原料的物質的比為0.2%-50%。