[發明專利]一種立體選擇性制備安立生坦的方法

無效

• 申請號: 201310649628.X
• 申請日: 2013-12-06
• 公開（公告）號: CN103709106A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 杜玉民;方瑜
• 申請（專利權）人: 石家莊博策生物科技有限公司
• 主分類號: C07D239/34
• 分類號: C07D239/34
• 代理公司: 石家莊國為知識產權事務所 13120
• 代理人: 陸林生

1.式（Ⅰ）所示化合物的制備方法，包括如下步驟：

（1）在手性催化劑存在下，式（Ⅱ）所示的二苯甲酮和式（Ⅲ）所示的α-鹵代乙酸酯反應，得到式（Ⅳ）所示（2S）-環氧-3,3-二苯基丙酸酯；所用催化劑為式（Ⅴ）所示的化合物：

其中：R=CH₃-，CH₃CH₂-；X=Cl，Br；Ph=苯基；R’=9-菲基；

（2）在酸性催化劑和甲醇存在的條件下，式（Ⅳ）所示（2S）-環氧-3,3-二苯基丙酸酯發生開環反應，生成（2S）-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸酯，式（Ⅵ）所示：

其中，R=CH₃-，?CH₃CH₂-；Ph=苯基；

（3）在堿性條件下，式（Ⅵ）所示的（2S）-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸酯與式（Ⅶ）所示的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶進行親核取代反應，得到化合物（Ⅷ）：

其中，R=CH₃-，?CH₃CH₂-；

（4）在堿性條件下，化合物（Ⅷ）進行水解、酸化得到（Ⅰ）所示化合物。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟（1）中催化劑選自金雞納生物堿衍生物。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于：步驟（1）中式（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅴ）以及所述化合物的摩爾分數比為1:1.2:（0.05-0.08）；所述的反應溫度為0℃-10℃；所述的反應時間為10-24小時。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于：步驟（2）中所述的酸性催化劑為質子酸或劉易斯酸；所述質子酸選自甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或樟腦磺酸中的任何一種；所述劉易斯酸選自三氟化硼乙醚溶液、二氯化錫或四氯化鈦中任意一種；

式（Ⅳ）所示（2S）-環氧-3,3-二苯基丙酸酯與酸性催化劑的摩爾數比例為1:0.047。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：步驟（2）所述的開環反應溫度為60℃-80℃，反應時間為3-5小時。

6.根據權利要求5中所述的方法，其特征在于：步驟（1）、步驟（3）和步驟（4）所述的堿性化合物選自金屬氫化物、金屬碳酸鹽、金屬氫氧化物、金屬氨化物或金屬烷氧化物中任一種；所述的金屬氫化物為氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀；所述的金屬碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；所述的金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；所述的金屬氨化物為氨基鋰、氨基鈉或氨基鉀；所述的金屬烷氧化物為甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉或叔丁醇鈉。

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于：步驟（3）中式（Ⅵ）所示的（2S）-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸酯與式（Ⅶ）所示的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶和所述的堿性化合物摩爾份數比為1:（1.1-1.2）:（2.5-2.8）；所述的反應溫度為20℃-50℃；所述的反應時間為0.5-3小時。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于：步驟（4）中

所述化合物（Ⅷ）與所述堿性化合物的摩爾分數比為1：（2-5.5）；所述水解反應溫度為50℃-90℃；所述反應時間為1-6小時；所述質子酸選自鹽酸、硫酸或甲磺酸中任意一種；步驟（4）中所述水解反應后醚類溶劑萃取；還包括用醚類、C₅-C₈烷烴和酯類進行萃取的步驟。

9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于：步驟（1）中還包括堿性添加劑的步驟；所述的添加劑為氫氧化鋰、三乙胺、二異丙基乙胺；所述的式（Ⅱ）二苯甲酮與所述堿性添加劑的摩爾分數比為1:（2.5-6）。

10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于：步驟（1）、（2）、（3）和步驟（4）中所述的反應介質選自醚類溶劑、鹵代烷類溶劑、醇類溶劑、酯類溶劑、C₅-C₈烷類溶劑、酰胺類溶劑、腈類溶劑或水中的一種或多種；所述醚類溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、1,4二氧六環、四氫呋喃、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇單乙醚或乙二醇二乙醚；所述鹵代烷類溶劑為二氯甲烷、氯仿或1,2二氯乙烷；所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇或乙二醇；所述酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丁酯或甲酸乙酯；所述C₅-C₈烴類溶劑為正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯或二甲苯；所述酰胺類溶劑為N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述腈類溶劑為乙腈或丙腈。