[發明專利]一種立體選擇性制備安立生坦的方法

無效

• 申請號: 201310649628.X
• 申請日: 2013-12-06
• 公開（公告）號: CN103709106A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 杜玉民;方瑜
• 申請（專利權）人: 石家莊博策生物科技有限公司
• 主分類號: C07D239/34
• 分類號: C07D239/34
• 代理公司: 石家莊國為知識產權事務所 13120
• 代理人: 陸林生

技術領域

本發明涉及一種立體選擇性制備安立生坦的方法。?

技術背景

安立生坦，化學名稱為(+)-(S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶)-2-氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，是具有高選擇性的內皮素A型受體拮抗劑，可強效抑制內皮素所致的血管收縮，其生物利用度高、半衰期長。由美國Myogen生物制藥公司研發，于2007年6月15日獲得美國FDA?批準上市，商品名為Letairis，口服用于治療肺動脈高血壓。?

?????現有的安立生坦制備技術包括二苯甲酮余氯甲酸乙酯進行達爾森(Darzens)反應，生成消旋的環氧化物，該消旋環氧化物與甲醇在三氟化硼乙醚溶液催化作用下開環得到消旋體的醇，再經水解反應、化學拆分、取代反應得到光學純的安立生坦。主要依靠的技術是通過手性拆分劑例如用L-脯氨酸甲酯或α-苯乙胺衍生物對消旋醇的拆分，見WO?9611914,?US?5932730，Med.?Chem,?1996,?39（11），2123-2128。利用手性拆分制備手性藥物有原料利用率低下，造成生產成本增加，對工業化生產有很大的限制，更不符合環境友好型的綠色技術要求。?

發明內容

本發明的目的是提供一種立體選擇性制備安立生坦的方法。?

本發明提供的式（Ⅰ）所示化合物的立體選擇性制備方法，包括以下步驟：?

1.?式（Ⅰ）所示化合物的制備方法，包括如下步驟：

（1）在手性催化劑存在下，式（Ⅱ）所示的二苯甲酮和式（Ⅲ）所示的α-鹵代乙酸酯反應，得到式（Ⅳ）所示（2S）-環氧-3,3-二苯基丙酸酯；所用催化劑為式（Ⅴ）所示的化合物：

其中：R=CH₃-，CH₃CH₂-；X=Cl，Br；Ph=苯基；R’=9-菲基。

（2）在酸性催化劑和甲醇存在的條件下，式（Ⅳ）所示（2S）-環氧-3,3-二苯基丙酸酯發生開環反應，生成（2S）-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸酯，式（Ⅵ）所示：?

其中，R=CH₃-，?CH₃CH₂-；Ph=苯基。

（3）在堿性條件下，式（Ⅵ）所示的（2S）-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸酯與式（Ⅶ）所示的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶進行親核取代反應，得到化合物（Ⅷ）：?

其中，R=CH₃-，?CH₃CH₂-。

（4）在堿性條件下，化合物（Ⅷ）進行水解、酸化得到（Ⅰ）所示化合物。?

上述的制備方法中，步驟（1）中式（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅴ）以及所示化合物的摩爾分數比為1:（1.0-1.5）:（0.03-0.08），具體可為1:1.2:0.05；所述的反應溫度為-5℃-10℃，具體可為0℃；所述的反應時間為10-24小時，具體可為15小時。?

上述的制備方法中，步驟（2）中所述環氧化物開環反應的溫度為60℃-80℃，具體可為65℃；反應時間為3-5小時，具體可為3小時。?

上述的制備方法中，步驟（1）、步驟（3）和步驟（4）中所述的堿性化合物可選自金屬氫化物、金屬碳酸鹽、金屬氫氧化物、金屬氨化物和金屬烷氧化物中任一種。所述的金屬氫化物為氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀；所述的金屬碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；所述的金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰；所述的金屬氨化物為氨基鋰、氨基鈉或氨基鉀；所述的金屬烷氧化物為甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉和叔丁醇鈉。?

上述的制備方法中，步驟（3）式（Ⅵ）所示的（2S）-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸酯與式（Ⅶ）所示的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶和所述堿性化合物發生親核取代反應的摩爾數比為為1:（1.1-1.2）:（2.5-2.8），具體可為1:1.2:2.8；所述親核取代反應的溫度為20℃-50℃，具體可為25℃；所述的反應時間為0.5-3小時，具體可為3小時。?