[發明專利]一種泰比培南酯聚合物雜質的合成方法

有效

• 申請號: 201310648748.8
• 申請日: 2013-12-04
• 公開（公告）號: CN103709166A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 李瑞遠;劉立力;張廣明;尹志媛;柏江濤;呂博雅;袁慶
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06;G01N30/02
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技術領域

發明涉及藥物化學領域，進一步涉及一種碳青霉烯類抗生素泰比培南酯的聚合物雜質的制備方法。

背景技術

泰比培南匹伏酯（Ⅰ）是由惠氏制藥公司研究開發的一種新型的口服碳青霉烯類藥物。該化合物是活性母體泰比培南C2位羧酸酯化形成的前藥。泰比培南抗菌譜廣，對大多數臨床分離的菌株，泰比培南均表現出比青霉素系列及頭孢系列更強的抗菌性，而與其他注射用的碳青霉烯類抗生素相比，泰比培南也表現出同程度或更強的抗菌效果。特別是針對近幾年引起兒童感染主要原因的PRSP（耐青霉素肺炎鏈球菌）、MRSP（耐紅霉素肺炎鏈球菌）及Haemophilus?influenzae（流感嗜血桿菌）表現出極強的抗菌效果。作為泰比培南的前藥，泰比培南匹伏酯相比于泰比培南具有更好的吸收動力學，并且具有良好的穩定性。其結構式為：

泰比培南酯在酸堿環境中會分解、聚合從而產生一些雜質，泰比培南酯在酸堿環境中會分解、聚合從而產生一些雜質，根據原研公司的相關資料顯示，可能存在的雜質如下表所示：

由上表可知，泰比培南原料藥中可能會存在聚合物雜質P8。在對泰比培南酯原料藥進行質量研究時，需要使用這些雜質的對照品對原料藥中的雜質進行含量監控，以確保制備得到符合藥用要求，能夠用于制備安全有效的藥物制劑的原料藥。碳青霉烯類抗生素聚合物往往是導致過敏的原因，因此為確保藥物安全性，對泰比培南酯原料藥中聚合物的定性定量研究具有重要意義。由泰比培南酯降解的獲得P8的產物成分復雜，難以純化，不能用于定性定量研究。因此需要開發合成泰比培南酯聚合物雜質P8化合物的方法，產品適合用于泰比培南酯原料藥的質量研究和質量控制。

發明內容

本發明提供了一種泰比培南酯聚合物雜質的合成方法，該方法制備得到的目標聚合物與降解得到的聚合物相比，結構明確，產物目標聚合物純度90%以上，可作為泰比培南酯質量研究中聚合物雜質P8的定性定量研究的對照品使用。

本發明提供的一種泰比培南酯聚合物雜質的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

1）泰比培南與叔丁基二甲基氯硅烷進行成醚反應制備T24化合物；

2）P9化合物與特戊酸氯甲酯或特戊酸碘甲酯進行酯化反應制備P10化合物；

3）T24化合物與P10化合物進行酯化縮合制備T26化合物，采用DCC、DIC、PyBOP、TBTU、HATU中的任意一種與HOBt的組合作為縮合劑，反應溶劑可選自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈中的任意一種；

4）T26化合物在四烷基氟化銨存在下脫保護基制備P8化合物，所述四烷基氟化銨為四甲基氟化銨、四乙基氟化銨、四丙基氟化銨、四丁基氟化銨中的任意一種；

合成路線如下：

步驟1）制備T24化合物的起始原料泰比培南也是制備泰比培南匹伏酯時的中間體之一，泰比培南可按照CN102304129公開的方法制備。步驟1）選用叔丁基二甲基氯硅烷為上保護基的試劑，反應采用DMF（二甲基甲酰胺）為溶劑，選用三乙胺和DMAP（4-二甲氨基吡啶）混合堿催化，0℃反應至完全。反應完畢后反應液經萃取后濃縮，采用硅膠色譜柱純化后備用。

步驟2）的P9化合物為現有技術公開的泰比培南酯原料藥中可能存在開環雜質，可以按照CN102584812中公開的方法制備。P10化合物為將P9化合物結構中的兩個羧基成特戊酸酯后的化合物，可參照由泰比培南制備泰比培南酯的方法制備。步驟2）P10化合物的制備采用的酯化試劑選用特戊酸氯甲酯或特戊酸碘甲酯，以DMF為溶劑，在三乙胺和三乙基芐基氯化胺存在下40～50℃反應。反應完畢后反應液經萃取后濃縮，采用硅膠色譜柱純化后備用。