[發明專利]一種泰比培南酯聚合物雜質的合成方法

有效

• 申請號: 201310648748.8
• 申請日: 2013-12-04
• 公開（公告）號: CN103709166A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 李瑞遠;劉立力;張廣明;尹志媛;柏江濤;呂博雅;袁慶
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06;G01N30/02
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1.一種泰比培南酯聚合物雜質的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

1）泰比培南與叔丁基二甲基氯硅烷進行成醚反應制備T24化合物；

2）P9化合物與特戊酸氯甲酯或特戊酸碘甲酯進行酯化反應制備P10化合物；

3）T24化合物與P10化合物進行酯化縮合制備T26化合物，采用DCC、DIC、PyBOP、TBTU、HATU中的任意一種與HOBt的組合作為縮合劑，反應溶劑可選自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈中的任意一種；

4）T26化合物在四烷基氟化銨存在下脫保護基制備P8化合物，所述四烷基氟化銨為四甲基氟化銨、四乙基氟化銨、四丙基氟化銨、四丁基氟化銨中的任意一種；

合成路線如下：

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1）采用二甲基甲酰胺為溶劑，選用三乙胺和DMAP混合堿催化，0℃反應至完全。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2）以二甲基甲酰胺為溶劑，在三乙胺和三乙基芐基氯化胺存在下40～50℃反應。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3）反應溶劑為二甲基甲酰胺。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3）采用DCC與HOBt的組合作為縮合劑。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3）反應溫度為-15～15℃。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3）反應液經萃取后濃縮，才用硅膠色譜柱純化，采用洗脫液進行梯度洗脫，所述洗脫液為體積比范圍為1/20～1/1的乙酸乙酯/石油醚洗脫系統。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟4）所述四烷基氟化銨為四丁基氟化銨。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟4）反應溶劑為四氫呋喃。

10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟4）反應溫度為30～50℃。

11.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟4）反應液濃縮后采用異丙醇進行重結晶純化。