[發(fā)明專利]一種化合物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310644710.3
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN103626740A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周長岳;陳本順;徐秋斌
• 申請（專利權(quán)）人: 南京歐信醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別是涉及有機藥物合成領(lǐng)域。

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背景技術(shù)

達比加群酯，英文名：Dabigatran?etexilate，化學(xué)名：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基）羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

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系德國Boethringer?Ingelhein公司研發(fā)的新型口服抗凝血藥，屬于非肽類凝血酶抑制劑。

該藥于2008年4月首次在德國和英國上市，2010年獲得美國批準(zhǔn)。該藥具有口服，強效，無需特殊用藥監(jiān)測，藥物相互作用少等優(yōu)點，預(yù)計未來需求量會比較大。

目前，達比加群酯的制備方法主要有以下兩種。

1.基于公開號為WO9837075的國際專利申請的路線。

該路線的步驟為：以4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯為原料，在甲胺水溶液中發(fā)生親核取代反應(yīng)，隨后經(jīng)10%Pd/C還原硝化制得4-甲胺基-3-氨基苯甲酸甲酯，再與（4-氰基苯胺基）乙酸在EDCI和HOBT作用下縮合，得到3-[2-(4-氰基苯胺基）乙酰胺基]-4-甲胺基苯甲酸甲酯，在冰乙酸作用下得到苯并咪唑類化合物，再經(jīng)LiOH水解成酸，于氯化亞砜反應(yīng)生成酰氯；酰氯與3-(吡啶-2-基胺基)丙酸乙酯反應(yīng)得到氰基化合物；氰基化合物相繼用氯化氫的飽和乙醇溶液和碳酸銨的乙醇溶液處理，制得脒類化合物，最后與氯甲酸正己酯在堿的作用下制得達比加群酯。

反應(yīng)方程式如下：

?

???2.?基于公開號為WO2009153215，WO2007071743，WO2007071742，WO2006000353的國際專利申請的路線。

該路線的步驟為：先用4-氨基芐腈依次與鹽酸羥氨和乙醇鈉反應(yīng)得4-氨基-N,N’-羥基苯甲脒，依次與碳酸二甲酯和乙醇鈉反應(yīng)生成惡二唑類化合物；再和溴乙酸乙酯反應(yīng)得到仲氨類化合物，經(jīng)堿水解得到羥酸，然后在CDI存在下與?3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯縮合得苯并噻唑類化合物，經(jīng)Pd/C催化還原后再與鹽酸成鹽，在堿性條件下與氯甲酸正乙酯反應(yīng)制得達比加群酯。

反應(yīng)方程式如下：?。

?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)了一種全新的達比加群酯合成路線，不僅提供了一種新的工業(yè)化合成選擇方式，同時由于反應(yīng)原料易于得到，反應(yīng)條件溫和，對環(huán)境污染小，有益于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明公開的技術(shù)方案如下：

1.?一種化合物的合成方法，所述化合物是指具有式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)的化合物，

；

所述化合物Ⅰ是由化合物III和化合物II反應(yīng)而成，合成路線如下：

。

同時，我們還公開了這一反應(yīng)的具體反應(yīng)步驟如下：

（１）首先將CDI（羰基二咪唑）加入溶劑中，分四次將化合物III加入至羰基二咪唑溶液中，在10℃—30℃的溫度條件下溶解反應(yīng)，形成體系A(chǔ)；這里優(yōu)選為等量分四次加入；

（２）將化合物II加入溶劑中，升溫到40—60℃，得到體系B；

（３）將體系A(chǔ)分四批加入到體系B中；

其中所述的溶劑獨立且任意的選自四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或相溶的幾種；化合物III：CDI：化合物II的物質(zhì)的量比例為1:1～1.5:0.5～2。

進一步地，申請人還公開了所述化合物III是由化合物IV去保護而成，合成路線如下：

。

所述化合物IV溶解于反應(yīng)溶劑中，加入鈀炭，與氫氣在20℃—60℃的溫度條件下，反應(yīng)制備得到式III所示化合物；所述反應(yīng)溶劑獨立且任意的選自四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、水中的一種或相溶的幾種；所述鈀炭的添加量為反應(yīng)總?cè)芤后w積5～10%。這里所指鈀炭的添加量是指每１００ｍｌ的反應(yīng)總?cè)芤褐腥芙庥?～10g的鈀炭。

3.?同時，我們更進一步地公開了所述化合物IV是由化合物V制備而成，其合成路線如下：

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