[發明專利]一種蟲草素的制備方法

有效

• 申請號: 201310644131.9
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN103709221B
• 公開（公告）日: 2016-04-27
• 發明（設計）人: 蔡春林
• 申請（專利權）人: 湖南科源生物制品有限公司
• 主分類號: C07H19/16
• 分類號: C07H19/16;C07H1/00
• 代理公司: 長沙星耀專利事務所 43205
• 代理人: 寧星耀;舒欣

技術領域

本發明涉及一種蟲草素的制備方法。

背景技術

蟲草素（cordycepin）又稱3-脫氧酰苷、冬蟲夏草素、蟲草菌素、蛹蟲草菌素，是蛹蟲草中（尤其是核苷類）主要活性成分，也是第一個從真菌中分離出來的核苷類抗生素。蟲草素一種天然來源的藥物，具有抗腫瘤、抗菌抗病毒、免疫調節、清除自由基等多種藥理作用，有良好的臨床應用前景。目前，蟲草素的研究正成為藥物化學中一個極其活躍的領域。

蟲草素具有三個手性中心，化學名為（2R，3S，5R）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-5-羥甲基-四氫呋喃-3-醇，其結構式為：

。

文獻（TetrahedronLetters，2004，vol.45，#1p.137-140）中有關蟲草素制備方法的報道，該方法存在的問題是工藝步驟長，收率低，而且使用了三乙基硼氫化鋰，容易自燃還有一定的毒性。

文獻（Synlett，2008，#16p.2461-2464）中采用乙酰氧基進行溴代，然后用離子交換樹脂處理變成環氧化合物，再用氫化鋁鋰還原得到蟲草素，該法雖然收率較高，但是氫化鋁鋰的使用存在安全隱患，并且后處理麻煩，成本也很高，不適合工業化生產。

綜上所述，現有的蟲草素制備存在工藝路線長，操作復雜，收率低等缺點，并且用到了有毒有害、價格昂貴的試劑，不利于環保。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是，提供一種工藝簡單，操作簡便，收率較高，環境污染小，成本低的蟲草素的制備方法。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：一種蟲草素的制備方法，包括以下步驟：

（1）（2R，3S，4R，5R）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-4-溴-5（羥甲基）四氫呋喃-3-醇的制備（以下簡稱化合物Ⅰ）

先向腺苷中加入溶劑乙腈、1,4-二氧六環或四氫呋喃等，然后加入水，室溫下滴加乙酰氧基異丁酰溴，所述腺苷與乙酰氧基異丁酰溴的摩爾比為1.0:1.0-1.5，滴加完后攪拌0.8-1.2小時，溶液變清，減壓濃縮掉溶劑，攪拌下加入飽和碳酸鈉溶液，再用乙酸乙酯萃取，取萃取相，用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，再用布氏漏斗抽濾，再減壓濃縮，得白色泡沫狀化合物Ⅰ；

（2）蟲草素的制備

向化合物Ⅰ中加入溶劑甲醇、乙醇或四氫呋喃等，在冰浴下冷卻，氮氣保護下加入還原劑二氫雙（2-甲氧乙氧基）鋁酸鈉（紅鋁）或氫氣等，于3-5℃攪拌0.8-1.2小時，然后升溫至室溫攪拌11-13小時，減壓濃縮掉溶劑，然后加入飽和氯化銨溶液，攪拌，再用二氯甲烷萃取2-4次，然后用無水硫酸鈉干燥，再減壓濃縮，得粗品蟲草素，再用乙醇重結晶，得到純品蟲草素；所述化合物Ⅰ與還原劑的摩爾比為1.0:0.5-0.6；

或向化合物Ⅰ中加入溶劑甲醇、乙醇或四氫呋喃等，并加入金屬催化劑雷尼鎳或Pd/C等，所加入的金屬催化劑與化合物Ⅰ的摩爾比為0.5-0.6:1.0，室溫下攪拌過夜，過濾掉Pd/C，減壓濃縮掉溶劑，得蟲草素粗品；加入乙醇加熱溶解后，冷卻析晶，得純品蟲草素。

進一步，步驟（1）中，所述乙酰氧基異丁酰溴可用乙酰氧基異丁酰氯替代。

進一步，步驟（1）中，所述腺苷的質量與溶劑的體積比為1:10-20，單位為g/mL或kg/L。

進一步，步驟（2）中，所述化合物Ⅰ的質量與溶劑的體積比為1:3-10，單位為g/mL或kg/L。

進一步，步驟（2）中，所述還原劑二氫雙（2-甲氧乙氧基）鋁酸鈉以二氫雙(2-甲氧乙氧基)鋁酸鈉的甲苯溶液方式加入。

本發明采用腺苷和乙酰氧基異丁酰溴為起始原料進行半合成，二者反應得到（2R，3S，4R，5R）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-4-溴-5（羥甲基）四氫呋喃-3-醇，（2R，3S，4R，5R）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-4-溴-5（羥甲基）四氫呋喃-3-醇再用二氫雙（2-甲氧乙氧基）鋁酸鈉還原得到蟲草素。

本發明路線如下：

。

本發明工藝簡單，合成路線短，試劑安全，成本低廉，不污染環境，同時具有操作簡單、分離容易等優點，制備得到的產品收率高。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明做進一步說明。

實施例1

本實施例之蟲草素的制備方法，包括以下步驟：