[發明專利]吡唑并[1,5?a]嘧啶氮芥衍生物及其制備方法和腫瘤治療應用

有效

• 申請號: 201310643711.6
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN103626776B
• 公開（公告）日: 2017-02-15
• 發明（設計）人: 齊傳民;趙明霞;寧紅玉;常進;任紅玉;李石磊;賀勇
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及新的吡唑并[1，5-a]嘧啶氮芥類衍生物及其制備方法和作為腫瘤治療藥物的應用。?

背景技術

氮芥類藥物屬于細胞毒類藥物，是最早應用于臨床的非結構專一性抗腫瘤生物烷化劑。自問世以來，氮芥類藥物研究開發活躍，在治療腫瘤方面發揮了重要作用，在國內外得到了廣泛的應用。但氮芥類化合物在抑制和殺傷腫瘤細胞的同時會產生許多嚴重的副反應，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發等。因此，如何減少氮芥類化合物存在的不良反應，提高治療效率，降低其毒性和增加其選擇性等問題成為藥物領域的研究熱點，吸引和鼓舞著無數科研工作者致力于此類藥物的研究與開發。氮芥類抗腫瘤化合物一般包括烷基化部分和載體部分。通過對載體部分的修飾可以改善此類藥物在體內的吸收、分布等藥動學性質，從而影響其抗腫瘤活性。目前對氮芥類化合物的研究大致集中在三個方面：一是通過在藥物分子中引入糖及其衍生物，二是在藥物分子中引入氮基酸或小肽，三是在藥物分子中引入親腫瘤的雜環。其中，研究最多的是第三個方面，即引入親腫瘤的雜環對氮芥類化合物的載體部分進行結構修飾，以達到提高選擇性和降低毒性的目的。?

細胞周期依賴性蛋白激酶(Cyclin-dependent?kinases，CDKs)是一組絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，其活性的精確調控對細胞的增殖和轉錄至關重要。通過抑制CDKs的活性就可以達到治療癌癥等增生性疾病的目的。CDK₂是CDKs家族中的一員，是完成G₁期和進入S期的一個非常關鍵的細胞周期依賴性蛋白激酶，在細胞周期中具有重要的作用。該酶不僅可以與細胞周期蛋白E(CyclinE)結合并活化，維持G₁后期pRb磷酸化，使細胞順利通過G₁期進入S期，還可以與細胞周期蛋白A(CyclinA)結合作用于細胞周期的S期初期，使E2F轉錄因子鈍化，進而導致細胞S期停滯或凋亡，并且還有可能作用于細胞周期的G₂期，是目前公認的一個重要的腫瘤治療靶點。CDK₂的晶體結構在1993年已經得到確認，隨著人們對其蛋白結構的不斷認識，越來越多的ATP競爭性小分子CDK₂抑制劑被研究報道。近年來對CDK₂具有選擇性抑制的小分子抑制劑如Flavopiridol、R-roscovitine(CYC202)、7-羥基十字孢堿(UCN-01)及氨基噻唑類化合物(BMS-387032)等已進入臨床研究，有望為臨床醫師在將來提供更多的選擇。?

吡唑并[1，5-a]嘧啶類化合物是一類新型的CDK₂抑制劑，是近年來抗腫瘤藥物的研究熱點之一。該類化合物的母環是由一個吡唑環和一個嘧啶環組成的稠雜環，其7位氨基中的氫和CDK₂骨架中Leu83的羰基氧原子之間、吡唑環的1位氮原子和CDK₂骨架中Leu83的氨基氫原子之間、吡唑環的2位氫原子和CDK₂骨架中Glu81的羰基氧原子之間均可以形成氫鍵。由于CDK₂在腫瘤細胞中有過度表達，作為CDK₂抑制劑的吡唑并[1，5-a]嘧啶類化合物為載體與氮芥類化合物相連接后，有其成為特異性和靶向性腫瘤的潛在可能性。至今，關于以吡唑并[1，5-a]嘧啶類化合物為載體的氮芥類化合物作為抗腫瘤藥物的研究尚未見報道，這也使得這一發明具有較高的創新性。?

發明內容

本發明提供了新的吡唑并[1，5-a]嘧啶氮芥類衍生物或其可藥用鹽，其特征在于：一端具有氮芥烷化基團；另一端具有母體結構3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶，其5位有取代基R₁，分別是甲基、氯甲基，其7位胺基通過苯環與取代基R相連，R為3-、4-的氮芥基團。它們表現出對腫瘤細胞的增殖具有抑制作用和選擇性及體內較小的毒性，具有成為抗腫瘤藥物的巨大潛力。結構如式I：?

其中：?

R₁是烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、烷基取代的雜芳基、雜脂環基或-NR₄R₅；?

R₄和R₅獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，或者R₄和R₅合起來形成一個雜芳基或雜脂環基；?

R是N(CH₂CH₂Cl)₂。?