[發明專利]一種格隆溴銨的制備方法

無效

• 申請號: 201310643664.5
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN103819384A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 李慶;岳峰;黃健鵬
• 申請（專利權）人: 廣東嘉博制藥有限公司
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 羅曉林;李志強

技術領域

本發明涉及醫藥合成技術領域，具體涉及一種改良的格隆溴銨的制備方法。?

背景技術

格隆溴銨(Glycopyrronium?Bromide)是一種季銨類抗毒蕈堿型膽堿藥物，由美國SHIONOGI?INC公司研究開發，并于1982年在美國上市。該藥物自上市以來先后被制成片劑、注射劑等劑型，適用于十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃炎分泌過多以及麻醉手術腺體分泌管理的臨床治療。同時，臨床研究表明，格隆溴銨是比常用抗膽堿藥物阿托品安全性更高，抑制腺體分泌作用更強的抗膽堿藥物。?

近年來，隨著國內醫藥事業的持續發展，臨床醫生對于格隆溴銨的臨床優勢愈發關注，國內對于格隆溴銨的臨床需求也日益凸顯，因此，具有易操作、污染小、產率高且藥性安全等特點的格隆溴銨的制備方法已成為人們的研究對象，且該種方法的研究有利于促進格隆溴銨的工業化生產，能滿足市場及人們的需求。?

現格隆溴銨的制備方法主要有以下幾種：?

一、美國專利US?2956062或US?2009005577中公布的格隆溴銨的制備方法，該方法的具體合成路線如下：

??

該方法以a-環戊基扁桃酸為起始原料，先進行酯化反應生成a-環戊基扁桃酸甲酯，再在正庚烷溶劑中，采用金屬鈉或氫化鈉作為堿，與1-甲基-3-吡咯烷醇進行酯交換反應，得中間體產物，經純化后，在乙酸乙酯溶劑中與溴甲烷進行季銨化反應，制得格隆溴銨粗品，再經丁酮和乙酸乙酯混合溶劑重結晶，制得精制品格隆溴銨。由于方法中酯交換反應需用到金屬鈉或氫化鈉，屬于易燃易爆物，容易造成安全隱患。同時該方法所得的中間體易引起可逆性的外源性精神疾病，純化時，操作要求高、安全風險大，不利于工業化生產。

二、常德市洞庭制藥廠發表在醫藥工業雜志上(醫藥工業，3，1974，p8~10)的格隆溴銨的制備方法，該方法的具體合成路線如下：?

?

該方法以苯乙烯為起始原料，經高錳酸鉀氧化、甲醇及硫酸做酸催化劑酯化、環戊二烯與溴甲烷格式試劑取代、催化劑活性鎳及氫氣還原、1-甲基-3-吡咯烷醇和金屬鈉酯交換，最后通過季銨化反應制得粗品格隆溴銨。但該方法不僅反應步驟多、產率低，同時也未解決制備過程中使用金屬鈉帶來的安全隱患問題，因此不適宜格隆溴銨的工業化生產。盡管，隨后該廠在1979年(文獻醫藥工業，3，1979，p10~12)對此合成路線進行了改良，但此次改良只是以苯乙酮酸甲酯替代苯乙烯為起始原料，其它后續反應并未進行革新，故合成中缺陷依然明顯。

發明內容

本發明的目的在于提出一種格隆溴銨的制備方法，該方法具有生產操作簡便、生產成本低廉、生產效率高、產品質量優良、污染小和安全性高等特點。?

為了解決現有技術問題，本發明通過以下技術方案實現：?

一種格隆溴銨的制備方法，該方法包括以下步驟：

1）先采用過量的CDI縮合劑對溶解有a-環戊基扁桃酸的二甲基甲酰胺溶液進行預處理，加入1-甲基-3-吡咯烷醇后進行酯交換反應，然后采用純化水終止反應，得到中間體；

2）采用有機溶劑對中間體進行萃取，再用純化水洗滌；

3）將經步驟2）之后的中間體與溴甲烷在極性溶劑中進行季銨化反應，抽濾后得到格隆溴銨粗產品；

4）將格隆溴銨粗產品加入至有機溶液中進行重結晶，得到格隆溴銨成品。

經步驟4）所得的格隆溴銨成品為富集(3R，2S)和(3S，2R)的外消旋體格隆溴銨。?

步驟1）中所述的中間體為α-環戊基-α-苯基-α-羥基乙酸-N-甲基-吡咯烷酯。?

步驟1）中所述預處理的溫度為18~40℃，時間為0.5~2.0h。?

步驟1）中所述酯交換反應的反應溫度為18~150℃，反應時間為1~72h。?

步驟2）中所述季銨化反應的反應溫度為-20~0℃，反應時間為1~5h。?

步驟2）中所述的有機溶劑為甲苯、叔丁基甲醚、異丙醇、正丙醇和丁酮中的任一種或幾種的組合。?

步驟3）中所述的極性溶劑為丙醇或酮。?

步驟4）中所述的有機溶劑為甲醇、丙醇和酮中的任一種或幾種的組合。?