[發(fā)明專利]一種格隆溴銨的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310643664.5
• 申請(qǐng)日: 2013-12-05
• 公開（公告）號(hào): CN103819384A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李慶;岳峰;黃健鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東嘉博制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/12
• 分類號(hào): C07D207/12
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 羅曉林;李志強(qiáng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種改良的格隆溴銨的制備方法。?

背景技術(shù)

格隆溴銨(Glycopyrronium?Bromide)是一種季銨類抗毒蕈堿型膽堿藥物，由美國SHIONOGI?INC公司研究開發(fā)，并于1982年在美國上市。該藥物自上市以來先后被制成片劑、注射劑等劑型，適用于十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃炎分泌過多以及麻醉手術(shù)腺體分泌管理的臨床治療。同時(shí)，臨床研究表明，格隆溴銨是比常用抗膽堿藥物阿托品安全性更高，抑制腺體分泌作用更強(qiáng)的抗膽堿藥物。?

近年來，隨著國內(nèi)醫(yī)藥事業(yè)的持續(xù)發(fā)展，臨床醫(yī)生對(duì)于格隆溴銨的臨床優(yōu)勢(shì)愈發(fā)關(guān)注，國內(nèi)對(duì)于格隆溴銨的臨床需求也日益凸顯，因此，具有易操作、污染小、產(chǎn)率高且藥性安全等特點(diǎn)的格隆溴銨的制備方法已成為人們的研究對(duì)象，且該種方法的研究有利于促進(jìn)格隆溴銨的工業(yè)化生產(chǎn)，能滿足市場(chǎng)及人們的需求。?

現(xiàn)格隆溴銨的制備方法主要有以下幾種：?

一、美國專利US?2956062或US?2009005577中公布的格隆溴銨的制備方法，該方法的具體合成路線如下：

??

該方法以a-環(huán)戊基扁桃酸為起始原料，先進(jìn)行酯化反應(yīng)生成a-環(huán)戊基扁桃酸甲酯，再在正庚烷溶劑中，采用金屬鈉或氫化鈉作為堿，與1-甲基-3-吡咯烷醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)，得中間體產(chǎn)物，經(jīng)純化后，在乙酸乙酯溶劑中與溴甲烷進(jìn)行季銨化反應(yīng)，制得格隆溴銨粗品，再經(jīng)丁酮和乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶，制得精制品格隆溴銨。由于方法中酯交換反應(yīng)需用到金屬鈉或氫化鈉，屬于易燃易爆物，容易造成安全隱患。同時(shí)該方法所得的中間體易引起可逆性的外源性精神疾病，純化時(shí)，操作要求高、安全風(fēng)險(xiǎn)大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

二、常德市洞庭制藥廠發(fā)表在醫(yī)藥工業(yè)雜志上(醫(yī)藥工業(yè)，3，1974，p8~10)的格隆溴銨的制備方法，該方法的具體合成路線如下：?

?

該方法以苯乙烯為起始原料，經(jīng)高錳酸鉀氧化、甲醇及硫酸做酸催化劑酯化、環(huán)戊二烯與溴甲烷格式試劑取代、催化劑活性鎳及氫氣還原、1-甲基-3-吡咯烷醇和金屬鈉酯交換，最后通過季銨化反應(yīng)制得粗品格隆溴銨。但該方法不僅反應(yīng)步驟多、產(chǎn)率低，同時(shí)也未解決制備過程中使用金屬鈉帶來的安全隱患問題，因此不適宜格隆溴銨的工業(yè)化生產(chǎn)。盡管，隨后該廠在1979年(文獻(xiàn)醫(yī)藥工業(yè)，3，1979，p10~12)對(duì)此合成路線進(jìn)行了改良，但此次改良只是以苯乙酮酸甲酯替代苯乙烯為起始原料，其它后續(xù)反應(yīng)并未進(jìn)行革新，故合成中缺陷依然明顯。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提出一種格隆溴銨的制備方法，該方法具有生產(chǎn)操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)成本低廉、生產(chǎn)效率高、產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)良、污染小和安全性高等特點(diǎn)。?

為了解決現(xiàn)有技術(shù)問題，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：?

一種格隆溴銨的制備方法，該方法包括以下步驟：

1）先采用過量的CDI縮合劑對(duì)溶解有a-環(huán)戊基扁桃酸的二甲基甲酰胺溶液進(jìn)行預(yù)處理，加入1-甲基-3-吡咯烷醇后進(jìn)行酯交換反應(yīng)，然后采用純化水終止反應(yīng)，得到中間體；

2）采用有機(jī)溶劑對(duì)中間體進(jìn)行萃取，再用純化水洗滌；

3）將經(jīng)步驟2）之后的中間體與溴甲烷在極性溶劑中進(jìn)行季銨化反應(yīng)，抽濾后得到格隆溴銨粗產(chǎn)品；

4）將格隆溴銨粗產(chǎn)品加入至有機(jī)溶液中進(jìn)行重結(jié)晶，得到格隆溴銨成品。

經(jīng)步驟4）所得的格隆溴銨成品為富集(3R，2S)和(3S，2R)的外消旋體格隆溴銨。?

步驟1）中所述的中間體為α-環(huán)戊基-α-苯基-α-羥基乙酸-N-甲基-吡咯烷酯。?

步驟1）中所述預(yù)處理的溫度為18~40℃，時(shí)間為0.5~2.0h。?

步驟1）中所述酯交換反應(yīng)的反應(yīng)溫度為18~150℃，反應(yīng)時(shí)間為1~72h。?

步驟2）中所述季銨化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20~0℃，反應(yīng)時(shí)間為1~5h。?

步驟2）中所述的有機(jī)溶劑為甲苯、叔丁基甲醚、異丙醇、正丙醇和丁酮中的任一種或幾種的組合。?

步驟3）中所述的極性溶劑為丙醇或酮。?

步驟4）中所述的有機(jī)溶劑為甲醇、丙醇和酮中的任一種或幾種的組合。?