[發(fā)明專利]一種香豆素-3-羧酸酯衍生物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310642930.2
• 申請(qǐng)日: 2013-12-03
• 公開（公告）號(hào): CN103626730A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何心偉;靳文靜;陳嬌嬌;商永嘉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D311/12
• 分類號(hào): C07D311/12;C07D311/14;C07D311/16;C07D311/92
• 代理公司: 北京潤(rùn)平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11283
• 代理人: 孫向民;董彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種香豆素衍生物的制備方法，具體地，涉及一種香豆素-3-羧酸酯衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

香豆素，又稱1,2-苯并吡喃酮，學(xué)名鄰羥基肉桂酸內(nèi)酯。香豆素是一種用途極廣的香料，常用作定香劑，香豆素的衍生物是一類具有多種生物活性的含氧雜環(huán)化合物，如抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗凝血作用等，可作為調(diào)節(jié)昆蟲、共生菌、病原菌與生物互作反應(yīng)的信號(hào)分子，因而廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和農(nóng)藥行業(yè)。利用化學(xué)原理和方法在基本香豆素骨架上引入一些特殊活性的結(jié)構(gòu)單元，有可能獲得比天然化合物活性更好的生物源藥物和農(nóng)藥。因而香豆素類化合物的分子設(shè)計(jì)、化學(xué)合成以及構(gòu)效關(guān)系研究一直是藥物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)工作者感興趣的課題。其中香豆素-3-羧酸酯類化合物是對(duì)香豆素結(jié)構(gòu)修飾的一類重要的物質(zhì)，利用酯的親核取代反應(yīng)、酯基的還原反應(yīng)等可以得到香豆素基酰胺、酰肼、羧酸、酰氯、醇等重要化合物。

香豆素-3-羧酸及其酯是香豆素的重要衍生物，也是合成香豆素的重要中間體，目前現(xiàn)有的合成香豆素-3-羧酸酯的方法主要有Knoevenagel縮合法、水熱法、微波/超聲輻射合成等。

Knoevenagel縮合法，該方法為香豆素-3-羧酸酯的傳統(tǒng)制備方法，該方法主要以水楊醛和丙二酸二乙酯為原料，六氫吡啶為催化劑，反應(yīng)生成香豆素-3-羧酸乙酯，但該方法使用易燃、具有一定毒性、氣味難聞，對(duì)環(huán)境和人體傷害較大的六氫吡啶為催化劑，同時(shí)產(chǎn)率比較低，副產(chǎn)物多。

水熱法利用水熱反應(yīng)以水楊醛和丙二酸二乙酯為初始原料，無(wú)水乙醇作為反應(yīng)介質(zhì)，二乙胺為催化劑，反應(yīng)1h，晶體用乙醇溶解重結(jié)晶、干燥、合成了香豆素-3-羧酸乙酯，收率達(dá)72％，該方法除加入二乙胺作為催化劑外還需加入一滴冰醋酸，可能因?yàn)樵谒岬拇呋滤畻钊┡c二乙胺先形成亞胺化合物，然后才與丙二酸二乙酯的負(fù)離子發(fā)生反應(yīng)。此方法中反應(yīng)溫度的控制尤為重要，升高反應(yīng)溫度，有助于產(chǎn)率的提高，由于反應(yīng)介質(zhì)無(wú)水乙醇的沸點(diǎn)是78℃，反應(yīng)釜溫度應(yīng)控制在80℃，使反應(yīng)體系在微沸的狀態(tài)中，實(shí)驗(yàn)表明不但提高了反應(yīng)速率而且減少了副反應(yīng)的發(fā)生。該制備方法具有操作簡(jiǎn)便，后處理方便，產(chǎn)率較高等優(yōu)點(diǎn)。但由于溫度不易控制，后處理麻煩，而且所需設(shè)備復(fù)雜，因此不易工業(yè)化生產(chǎn)。

微波/超聲波輻射制備方法利用微波輻射進(jìn)行有機(jī)合成反應(yīng)，不僅可以克服傳統(tǒng)加熱方法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、收率低、副反應(yīng)多等不足，而且還具有對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，符合綠色化學(xué)對(duì)有機(jī)合成反應(yīng)的要求。雖然微波/超聲波技術(shù)可以縮短反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)產(chǎn)率，但從實(shí)現(xiàn)工業(yè)應(yīng)用的角度考慮，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的規(guī)模生產(chǎn)。

因此，如何使香豆素-3-羧酸酯衍生物的合成更加高效和更加符合綠色化學(xué)理念是本領(lǐng)域急需解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中合成香豆素-3-羧酸酯衍生物的方法步驟復(fù)雜、低效、不環(huán)保以及不符合綠色化學(xué)理念的缺陷，提供一種步驟簡(jiǎn)單、高效、環(huán)保以及符合綠色化學(xué)理念的香豆素-3-羧酸酯衍生物的制備方法。

本發(fā)明提供了一種如式（I）或式（II）所示的香豆素-3-羧酸酯衍生物的制備方法，其中，該方法包括：在作為催化劑的FeCl₃的存在下，將式（III）所示的水楊醛衍生物或式（IV）所示的2-羥基-1-萘醛與通式為R₂OH的醇和米氏酸接觸反應(yīng)，

其中，R₂為C₁-C₈的烷基或C₇-C₁₃的芳基；n為1-4；R₁選自H、鹵素、硝基、C₁-C₆的烷氧基、C₁-C₁₀的烷基和胺基。

在本發(fā)明提供的香豆素-3-羧酸酯衍生物的制備方法中，通過(guò)廉價(jià)、無(wú)毒、催化劑用量少、催化效率高的FeCl₃于較低溫度下催化在同一反應(yīng)器中的水楊醛衍生物、2-羥基-1-萘醛、米氏酸以及既做反應(yīng)物又做溶劑的醇，經(jīng)過(guò)較短反應(yīng)時(shí)間，便可得到副產(chǎn)物少的目標(biāo)產(chǎn)物，該方法步驟簡(jiǎn)單、高效、環(huán)保并且完全符合綠色化學(xué)的概念。

本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的具體實(shí)施方式部分予以詳細(xì)說(shuō)明。

附圖說(shuō)明

附圖是用來(lái)提供對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解，并且構(gòu)成說(shuō)明書的一部分，與下面的具體實(shí)施方式一起用于解釋本發(fā)明，但并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。在附圖中：

圖1是7-二乙胺基香豆素-3-甲酸甲酯的核磁共振氫譜圖；