[發(fā)明專利]一種含依維莫司的組合物及其制備方法和含有這一組合物的藥物制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310642757.6
• 申請(qǐng)日: 2013-12-05
• 公開（公告）號(hào): CN103610646A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙俊;陳祥峰;杜有國;朱磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K47/38;A61K31/436;A61P35/00;A61P37/06
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種固體分散體形式的含依維莫司的組合物及其制備方法與應(yīng)用，更為具體的說是涉及一種含依維莫司的組合物及其制備方法和含有這一組合物的藥物制劑。

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背景技術(shù)

依維莫司是雷帕霉素的衍生物，商品名為Afinitor或Certican，已在歐洲上市。Afinitor在2009年3月8日被批準(zhǔn)（EMEA/H/C/001038），用于治療用VEGF靶向療法治療中或者治療后的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）。另外，依維莫司在歐盟還以Certican銷售。2003年Certican被批準(zhǔn)用于通過相互認(rèn)可程序接受同種異體腎或心臟移植、低或中度免疫風(fēng)險(xiǎn)的成年患者，預(yù)防器官排斥。

依維莫司是一種選擇性的mTOR抑制劑，特異性地針對(duì)mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（mTORC1）。雷帕霉素類似物具有高度親脂性，可穿過血-腦屏障。mTOR激酶主要通過磷脂酰肌醇3?-激酶（PI3K）途徑被激活。

依維莫司是一種白色至微黃色的無定形粉末，用0.2%的抗氧劑丁羥基甲苯（BHT）進(jìn)行穩(wěn)定性保護(hù)，在高于25℃的溫度下不穩(wěn)定，對(duì)光敏感。

依維莫司本身幾乎不溶于水，故口服生物利用度非常低。為了增加溶解度和生物利用度，將藥物和親水性聚合物HPMC一起制備成固體分散體。當(dāng)固體分散體接觸水后，聚合物快速溶解，使得藥物的表面積大大增加，從而更易溶于水。

CN1195289A公開了依維莫司采用溶劑法經(jīng)減壓干燥制備，再經(jīng)過粉碎處理，得到可用于制劑的固體分散體。該方法在制備過程中干燥時(shí)間長，溶劑殘留高，干燥后物料堅(jiān)硬，采用高轉(zhuǎn)速粉碎機(jī)粉碎易導(dǎo)致物料高溫降解，且粉碎損耗較大。

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發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明經(jīng)過試驗(yàn)研究驗(yàn)證，提供了一種新的含依維莫司的固體分散體的制備方法。

本發(fā)明提供了一種含依維莫司的組合物，由依維莫司與HPMC組成，所述依維莫司組合物是由依維莫司與HPMC溶于有機(jī)溶劑經(jīng)離心噴霧干燥而成。所述含依維莫司的組合物為固體分散體形式。

優(yōu)選地依維莫司與HPMC的質(zhì)量比為1:1~1:20；更優(yōu)選地為1:5~1:20；進(jìn)一步優(yōu)選地為1:10~1:20。

市售的HPMC具有不同黏度的規(guī)格，本發(fā)明所述HPMC優(yōu)選的為2%水溶液在20℃的表觀黏度為2~7mPa·s的HPMC，更優(yōu)選地為2~6?mPa·s，進(jìn)一步優(yōu)選地為2~4mPa·s，最優(yōu)選地為2.4~3.6mPa·s。

優(yōu)選地所述有機(jī)溶劑選自無水乙醇、丙酮、甲醇、乙腈、氯仿中的一種或多種。更優(yōu)選地為乙醇和/或丙酮，進(jìn)一步優(yōu)選地為乙醇或者乙醇與丙酮的混合溶劑。

優(yōu)選地依維莫司與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:50~1:200；更優(yōu)選地為1:100。

同時(shí)，為了獲得適于制藥工業(yè)使用的固體分散體形式的含依維莫司的組合物，我們還進(jìn)一步公開了以下離心噴霧干燥條件：

所述離心噴霧干燥的進(jìn)料溫度優(yōu)選地為30~50℃，更優(yōu)選地為30~40℃。

所述離心噴霧干燥的霧化器轉(zhuǎn)速為7000~10000rpm，更優(yōu)選地為8000~10000rpm。

所述離心噴霧干燥的干燥室進(jìn)口溫度為80~150℃，更優(yōu)選地為100~110℃。

所述離心噴霧干燥的干燥室進(jìn)口溫度為出口溫度為30~60℃，更優(yōu)選地為40~50℃。

本發(fā)明還提供了一種制備上述含依維莫司的組合物的方法，將依維莫司溶于有機(jī)溶劑得中間溶液A，溶液A中加入HPMC溶脹得中間溶液B；將中間溶液B加熱，經(jīng)離心噴霧干燥制得含依維莫司的組合物。

這里的離心噴霧干燥條件同樣選用前述的離心噴霧干燥條件，即：

所述離心噴霧干燥的進(jìn)料溫度優(yōu)選地為30~50℃，更優(yōu)選地為30~40℃。

所述離心噴霧干燥的霧化器轉(zhuǎn)速為7000~10000rpm，更優(yōu)選地為8000~10000rpm。

所述離心噴霧干燥的干燥室進(jìn)口溫度為80~150℃，更優(yōu)選地為100~110℃。

所述離心噴霧干燥的干燥室進(jìn)口溫度為出口溫度為30~60℃，更優(yōu)選地為40~50℃。

本發(fā)明還提供了一種由上述含依維莫司的組合物制得的藥物制劑；優(yōu)選地所述制劑為顆粒劑、片劑或膠囊劑，更優(yōu)選地為片劑。所述片劑可以通過將所述的含依維莫司的組合物與填充劑乳糖、崩解劑交聯(lián)聚維酮、潤滑劑硬脂酸鎂混合均勻，經(jīng)壓片機(jī)壓制成片劑。