[發(fā)明專利]具有二嗪結(jié)構(gòu)的DPP-4抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310642433.2
• 申請日: 2013-12-02
• 公開（公告）號: CN103626775A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張孝清;宋志春;包金遠(yuǎn);蔣玉偉;臧海山
• 申請（專利權(quán)）人: 南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D519/00;A61K31/519;A61K31/5377;A61P3/10
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種具有二嗪結(jié)構(gòu)的二肽基肽酶Ⅳ(以下簡稱DPP-4)抑制劑類化合物和用于治療和預(yù)防糖尿病等與DPP-4相關(guān)疾病的用途。?

背景技術(shù)

糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各種致病因子作用而引起的慢性代謝疾病，臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)。可分為1型糖尿病(胰島素依賴型)、2型糖尿病(非胰島素依賴型)、妊娠糖尿病及其他特殊類型的糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例約為95％。?

目前主要的口服降糖藥有：磺脲類(SU)、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、非磺脲類促胰島素分泌藥物和胰島素增敏劑噻唑烷二酮類。這些藥物不能有效控制糖尿病的發(fā)展，而且耐受性有限。隨著研究的深入，出現(xiàn)了一系列可作用于新靶點(diǎn)并且能持續(xù)控制血糖水平的新型抗糖尿病藥物。近期最受關(guān)注的是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)。GLP-1刺激胰島素的生物合成及分泌，具有葡萄糖依賴性，是一種比胰島素更好的控制血糖的體內(nèi)活性物質(zhì)。但是，DPP-4在體內(nèi)可以迅速裂解GLP-1肽鏈N端第2位的脯氨酸或丙氨酸，導(dǎo)致GLP-1的失活。所以，DPP-4可增加GLP-1的半衰期并延長其有利作用；在胰島方面，它可以在刺激β細(xì)胞分泌胰島素的同時(shí)抑制胰高糖素的分泌，而且這種作用機(jī)制是具有葡萄糖濃度依賴性的，因而可以最大限度地防止低血糖的發(fā)生；另外，它還可以抑制食欲中樞，因而可以在很好控制血糖的同時(shí)不增加體重；它還可以輕度抑制胃排空，延緩糖吸收并具有一些心臟保護(hù)作用?；谀c促胰素機(jī)制研制的二肽基肽酶Ⅳ是經(jīng)臨床證實(shí)的治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)，成為極具前景的2型糖尿病新治療方法。?

由默克公司開發(fā)的上市的DPP-4抑制劑西他列汀(WO2003／04498)，對DPP-4具有選擇性，不抑制DPP-8和DPP-9的活性，有較好的安全性和可溶解性，并且不會引起體重增加，不會引起水腫和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。其結(jié)構(gòu)式如下：?

然而，目前有效治療糖尿病的藥物品種有限，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需要。為了解決糖尿病患者的痛苦，使其自身的胰島素充分發(fā)揮作用，血糖能夠被機(jī)體組織細(xì)胞所利用，達(dá)到全面控制血糖的目的，急需開發(fā)更多的DPP-4抑制劑藥物來滿足臨床用藥。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種具有二嗪結(jié)構(gòu)的DPP-4抑制劑類化合物；?

本發(fā)明的另一目的是提供一種上述化合物的制備方法；?

本發(fā)明的第三個目的是提供上述化合物應(yīng)用于糖尿病以及其他與DPP-4相關(guān)的疾病的預(yù)防和／或治療。?

本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到：?

一種具有二嗪結(jié)構(gòu)的DPP-4抑制劑類化合物，其為式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，?

其中：?

Y代表O原子或者S原子；R代表三氟甲基或甲基；?

X代表-OX¹、-NHX²或者、或者

X¹選自氫原子、取代或非取代的烷基；?

X²選自芳基、雜芳基、烷基、氨基、烷基氨基，其中芳基、雜芳基、烷基進(jìn)一步被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、羥基、羥烷基、烷氧基、氰基、硝基、芳基或雜芳基所取代；?

Q為至少含有一個N原子的取代或非取代的4～8元雜環(huán)烷基，其中5～8元雜環(huán)內(nèi)含有一個或多個N、O、S原子，并且4～8元雜環(huán)上進(jìn)一步被一個或多個選自－C(O)X³、芳基、雜芳基、氰基所取代；?

X³選自芳基、雜芳基、烷基；?

R¹、R²分別獨(dú)立地選自烷基。?

進(jìn)一步地，X¹選自氫原子、C_1-4烷基；X²選自苯基、吡啶基、甲基、-NH₂，其中苯基、吡?啶基、C_1-4烷基進(jìn)一步被一個或多個選自氟、氯、三氟甲基和-NH₂的基團(tuán)取代；Q為取代或非取代的哌嗪基，所述的取代基選自-C(O)X³、苯基，其中X³為鹵代苯基；R¹、R²分別獨(dú)立地選自C_1-4烷基。?

下面給出了本發(fā)明的化合物的舉例性的、非限制性的具體實(shí)例：?