[發(fā)明專利]一種頭孢匹羅氫碘酸鹽的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310640923.9
• 申請日: 2013-12-04
• 公開（公告）號: CN103601738A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發(fā)明（設計）人: 劉占濱;王喜軍;王碩冰;高晶
• 申請（專利權）人: 哈藥集團制藥總廠
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/04
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

技術領域

本發(fā)明涉及一種頭孢菌素類藥品的制備，具體地講，涉及一種頭孢匹羅氫碘酸鹽的制備。

背景技術

頭孢匹羅為第四代頭孢菌素中的優(yōu)秀新品種，具有抗菌作用強，抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌（如葡萄球菌屬、糞腸球菌）、革蘭氏陰性菌（如布蘭氏球菌屬、假單胞菌）及厭氧菌具有廣泛的抗菌譜和較強的殺菌作用。目前頭孢匹羅已經成功地用于醫(yī)院和社區(qū)獲得性嚴重下呼吸道感染；白細胞減少病人的感染；重癥監(jiān)護病人的嚴重感染；敗血癥/菌血癥；皮膚和軟組織感染；復雜性上、下尿道感染；腦膜炎等的治療。頭孢匹羅的硫酸鹽能很好地在腸胃中被吸收，所以頭孢匹羅通常被制成硫酸頭孢匹羅，化學名為1-[[(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[b]吡啶內鎓鹽硫酸鹽。

頭孢匹羅氫碘酸鹽是合成硫酸頭孢匹羅過程中重要的中間產物，但是在制備頭孢匹羅氫碘酸鹽這一步時，現有技術均為加入碘化鉀與鹽酸的混合液（或溴化鉀與鹽酸的混合液）來結晶，使頭孢匹羅氫碘酸鹽中存在少量碘化鉀殘留，導致氫碘酸鹽的殘渣偏高，大多為10%以上，通過精制也很難有效去除，致使成品的殘渣偏高、超過藥典標準、產品質量不合格。

發(fā)明內容

為了解決現有技術中存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種頭孢匹羅氫碘酸鹽的制備方法，在反應體系中存在過量的三甲基碘硅烷的條件下，使用稀鹽酸代替現有技術中的碘化鉀與鹽酸的混合液進行結晶，從而使得頭孢匹羅氫碘酸鹽的殘渣降為零，同時確保產品收率。

本發(fā)明涉及一種頭孢匹羅氫碘酸鹽的制備方法，通過以下技術方案來實現：

一種頭孢匹羅氫碘酸鹽的制備方法，包括以下工藝步驟：

（1）向四頸瓶中加入二氯甲烷，冰浴降溫后加入過量的三甲基碘硅烷，然后滴加2,3-環(huán)戊烯并吡啶與二氯甲烷的混合液，滴加完畢，冰浴攪拌30分鐘，加入頭孢噻肟酸，室溫攪拌30分鐘，加熱至35℃反應2小時，然后冰浴降溫，加入稀鹽酸，攪拌5分鐘后放入冰箱靜置冷藏，過夜養(yǎng)晶；；

（2）將步驟（1）獲得的溶液進行抽濾，使用丙酮對抽濾獲得的沉淀進行洗滌、真空干燥后獲得頭孢匹羅氫碘酸鹽。

所述步驟（1）中的冰浴降溫的溫度均為5℃以下。

所述步驟（1）中滴加2,3-環(huán)戊烯并吡啶與二氯甲烷的混合液過程溫度控制為不超過10℃。

所述步驟（1）中的三甲基碘硅烷是在氮氣保護下加入的。

在本發(fā)明內容中提及的術語“過量”與化學領域中普遍使用的“過量”具有相同含義，即，在化學反應中，一種反應物的加入量相對于其他反應物足夠多以達到反應需求，甚至反應以后反應產物中還有剩余的該種反應物本身。具體來講，本發(fā)明加入過量的三甲基碘硅烷目的是保證頭孢噻肟酸和2,3-環(huán)戊烯并吡啶反應更完全。反應完成后，體系中存在的三甲基碘硅烷在鹽酸的作用下與前面反應產物生成頭孢匹羅氫碘酸鹽。

本發(fā)明通過對頭孢匹羅氫碘酸鹽制備工藝的改進，在反應體系中存在過量的三甲基碘硅烷的條件下，使用稀鹽酸代替現有技術中的碘化鉀與鹽酸的混合液進行結晶，從而獲得含有零殘渣的頭孢匹羅氫碘酸鹽。現有技術中加入碘化鉀與鹽酸的混合液進行結晶目的是生成氫碘酸，從而獲得頭孢匹羅氫碘酸鹽，然而，碘化鉀為無機鹽，會大量殘留在頭孢匹羅氫碘酸鹽中，通過精制也很難去除干凈，使得頭孢匹羅氫碘酸鹽的殘渣含量偏高，最終導致成品的殘渣含量超標，并且碘化鉀的價格比較昂貴，導致產品成本提高。而本發(fā)明在結晶階段，反應體系中存在足夠的三甲基碘硅烷與鹽酸反應，即可生成氫碘酸，因此本發(fā)明不必加入碘化鉀，只加入適量的鹽酸，即會有頭孢匹羅氫碘酸鹽生成，解決了無機鹽碘化鉀的殘留問題，使頭孢匹羅氫碘酸鹽中的殘渣含量降為零；同時避免使用價格較昂貴的碘化鉀，有效降低了成本。此外，本發(fā)明反應條件溫和，無高溫、回流等操作，節(jié)省能源，適合工業(yè)化生產。

具體實施方式

通過以下實施例進一步詳細說明本發(fā)明，但應注意本發(fā)明的范圍并不受這些實施例的任何限制。

實施例1