[發明專利]一種替卡格雷中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201310639951.9
• 申請日: 2013-12-04
• 公開（公告）號: CN103626745A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 張福利;徐建國;劉曉華;高永吉;何曉清;吳泰志;胡杰
• 申請（專利權）人: 青島黃海制藥有限責任公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 青島聯智專利商標事務所有限公司 37101
• 代理人: 王曉曉

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種替卡格雷中間體的制備方法。

背景技術

替卡格雷（ticagrelor），化學名[1S-[1α,2α,3β(1S,2R),5β]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-環丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)環戊烷-1,2-二醇，是由瑞典阿斯利康公司（AstraZeneca?AB）研發的一種新型的，具有選擇性的抗血小板藥物。該藥能可逆地作用于血管平滑肌細胞上的嘌呤2（purinoceptor?2，P2）亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服起效迅速，能有效降低急性冠心病患者心血管死亡、心肌梗死或卒中復合終點的發生率。

替卡格雷的結構式如下：

（替卡格雷）

化合物（Ⅰ）是合成替卡格雷的關鍵中間體，

（Ⅰ）

專利WO?0192263公開了由化合物（Ⅰ）制備替卡格雷的如下方法：

步驟（a）：式（Ⅰ）化合物與亞硝酸鈉在乙酸中于0-40℃反應以獲得式（Ⅳ）化合物；

步驟（b）：式（Ⅳ）化合物與式（Ⅵ）化合物在不超過40℃的溫度下反應，以獲得式（Ⅴ）化合物；

步驟（c）：式（Ⅴ）化合物在酸性條件下脫保護，以制得替卡格雷。

?

WO?0192263的實施例4中公開了式（Ⅰ）化合物的合成方法如下。

式（Ⅱ）與式（Ⅲ）化合物在乙醇溶劑中，以三乙胺為縛酸劑，密閉升溫至120-125℃，反應30?h，制得式（Ⅰ）化合物，收率未計。

WO?1030224的實施例3、4中公開了式（Ⅰ）化合物的合成方法如下：

式（Ⅱ）與式（Ⅲ）化合物在乙二醇溶劑中，以三乙胺為縛酸劑，于100℃反應9h，收率分別為88%和84%。

對化合物（Ⅰ）的現有制備方法進行了重復實驗發現，參照WO?0192263的實施例4的方法，以三乙胺為縛酸劑，乙醇為溶劑，密閉升溫至120-125℃，反應30?h，發現產物中化合物（Ⅰ）的HPLC含量僅有3.8%，原料轉化率極低。而參照WO?1030224的實施例3、4的方法，以三乙胺為縛酸劑，乙二醇為溶劑，于100℃反應9?h，則發現原料轉化完全，產物中化合物（Ⅰ）的HPLC含量為72.6%，但是存在一個含量為19.9%的雜質。將該雜質進行分離并經MS、¹H-NMR確證雜質為化合物（Ⅶ）：

（Ⅶ）

化合物（Ⅶ）為原料化合物（Ⅲ）與溶劑乙二醇的反應產物。

所以，現有制備方法存在以下問題：（1）以乙醇為反應溶劑，原料的轉化率極低；（2）以乙二醇為反應溶劑，原料轉化率雖高，但是溶劑和原料會發生嚴重副反應；（3）以乙醇為反應溶劑，需要密閉反應，對設備有耐壓要求。上述問題嚴重影響了化合物（Ⅰ）的制備效率。

發明內容

針對現有制備方法存在的上述問題，本發明提供了一種替卡格雷中間體的制備方法，目的是提高原料轉化率，避免原料化合物（Ⅲ）與溶劑發生副反應，降低對反應設備的要求。

本發明以4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺（化合物Ⅲ）和2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊二烯并[d][1,3]-二氧雜環戊-4-基]氧基]-1-乙醇-L-酒石酸鹽（化合物Ⅱ的鹽）為原料，三乙胺為縛酸劑，在以下不同溶劑中，于100℃密閉反應30h，生成替卡格雷中間體即化合物Ⅰ（化合物Ⅰ為2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基]-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊二烯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)氧基]乙醇）。

取反應液進行HPLC檢測，結果如表1所示：

表1??化合物（Ⅱ）的L-酒石酸鹽和化合物（Ⅲ）在不同溶劑中的反應情況