[發明專利]3-甲基-2-（甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201310636902.X
• 申請日: 2013-12-02
• 公開（公告）號: CN103664807A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 孟凡橋;梁劍平;陶蕾;賈忠;張鐸;郝寶成;趙鳳舞
• 申請（專利權）人: 河北美荷藥業有限公司
• 主分類號: C07D241/52
• 分類號: C07D241/52;A61P31/04;A23K1/17;A23K1/16
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 牟彩萍

技術領域

本發明涉及一種喹喔啉類化合物、其制備方法，以及在藥物中應用。?

背景技術

隨著我國畜牧業生產規模化程度的不斷提高，對高效、低毒、低殘留的非營養性藥物飼料添加劑的需求日益劇增。據不完全統計我國的畜禽飼養總量占世界總飼養量的1/4，而同年我國的獸藥生產總值僅占世界獸藥總產值的1/10，與我國飼養業大國的地位極不相稱。每年經農業部進口的獸藥(不含疫苗)68種以上，標志著我國獸用藥品開發研究嚴重滯后。另一方面，因獸藥品種單一、療效差，使畜牧業生產中抗菌藥物的濫用現象十分嚴重，細菌的耐藥性大為增強，導致許多細菌性疾病難以控制，畜產品中藥物殘留嚴重超標。因此為迎應我國面臨的嚴峻的國內外市場競爭，解決我國新獸藥及飼料添加劑研究開發中品種單一、自主獨立知識產權產品缺乏等問題，研究開發有良好應用前景和國內外市場競爭力的新型獸藥及飼料添加劑迫在眉睫。?

喹烯酮(MBQO)是我國首創的國家級一類新獸藥，具有抗菌、促生長作用。經國家獸藥審評辦認定是一種安全、環保健康、高效新型的飼料添加劑。實驗證明喹烯酮對提升動物疾病防控能力，提高飼料轉化率，改善畜禽肉類品質，促進生長，增加養殖效益，具有重要意義。其結構為3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1,4-二氧化物，由于其水溶性差，影響其生物利用度，故通過改變結構，引入助溶性基團-OH，提高了藥物的極性，進而增大其溶解度，從而提高其生物利用度。?

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有的缺陷，提供了一種新的具有藥用價值的喹喔啉類化合物，以及它的制備方法和用途。?

本發明的目的通過以下技術方案來具體實現：?

3-甲基-2-（甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物，結構式如Ⅰ，?

R為甲氧基，?

當R處于鄰位時，該化合物為3-甲基-2-（o-甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物（a）；?

當R處于間位時，該化合物為3-甲基-2-（m-甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物（b）；?

當R處于對位時，該化合物為3-甲基-2-（p-甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物（c）。?

3-甲基-2-（甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物制備方法，采用一步法將乙酰甲喹與甲氧基苯甲醛通過羥醛縮合生成3-甲基-2-（甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物。?

可以先采用鄰銷基苯胺作為原料，通過氧化環化得到苯并呋咱后，與乙酰丙酮通過Beirut反應得到乙酰甲喹，再與甲氧基苯甲醛通過羥醛縮合反應一步縮合生成3-甲基-2-（甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物。?

進一步的，所述乙酰甲喹與甲氧基苯甲醛縮合反應，采用二乙胺作為催化堿，乙醇作為反應溶劑。所述乙酰甲喹：甲氧基苯甲醛：二乙胺：乙醇（W∶V∶V∶V）為（1.5～3）g：2mL：2mL：50mL。?

所述乙酰甲喹與甲氧基苯甲醛縮合反應的溫度控制在10～15℃，反應時間控制在4～8h。?

作為優選方案，上述方法的具體操作步驟如下：?

1）苯并呋咱的合成?

將鄰硝基苯胺溶于甲醇中，加入NaOH，攪拌至完全溶解，冰水浴下緩慢滴加濃度為1mol/L的NaClO溶液，約半小時加完，室溫下繼續攪2h，TLC跟蹤檢測，不斷有淺黃色固體析出，加水，抽濾出固體，水洗干燥，得到橙黃色粗品，70%乙醇重結晶，得黃色片狀結晶，即苯并呋咱；?

2）乙酰甲喹的合成?

向苯并呋咱中加過量乙酰丙酮18g，水浴溫熱至溶，振搖下加入三乙胺，再溫熱數分鐘，室溫下冷卻，放置，逐漸析出結晶，10小時后析出大量的黃色結晶，抽濾，收集結晶，少量水洗滌，干燥，經無水乙醇重結晶，得鮮黃色針狀結晶，即乙酰甲喹；?

3）終產物的合成?

將乙酰甲喹沉溶解于無水乙醇中，加入甲氧基苯甲醛，加熱溶解，保持在50℃下滴加二乙胺，10-15℃下攪拌4～8h，在冰水浴中繼續攪拌1h后，將反應物倒入帶有冰的燒杯中，有大量沉淀析出，抽濾，用乙醇反復洗滌，得黃色產品，即3-甲基-2-（甲氧基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物。?

上述制備方法的各反應物或溶劑間的最佳比例關系及最佳的相關參數如下：?

所述步驟1）中，所述鄰硝基苯胺∶NaOH∶NaClO溶液∶水為40g∶21g∶250mL∶300mL；?