[發明專利]含1,3,4-惡二唑的3-(1H-3-吲哚基)-1H-吡唑衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310633382.7
• 申請日: 2013-11-29
• 公開（公告）號: CN103588766A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 張大同;徐榮榮
• 申請（專利權）人: 齊魯工業大學
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/4245;A61P35/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

技術領域

本發明涉及含1,3,4-惡二唑的3-(1H-3-吲哚基)-1H-吡唑衍生物及其制備和應用，屬于化學技術領域。

背景技術

癌癥是一大類惡性腫瘤的統稱。癌細胞的特點是無限制、無止境地增生，使患者體內的營養物質被大量消耗；癌癥的治療中，藥物治療是一個很重要的環節，有效的抗癌藥物的使用，可以幫助患者獲得更長的生存時間，擁有活下來的希望，雖然目前已經有許多抗癌藥物（例如：普卡霉素，依西美坦等）應用于臨床，但是這些藥物都存在抗腫瘤譜窄、毒副作用大等缺陷，因此設計、合成新的高效、低毒的抗癌藥具有十分重要的意義。

許多吲哚類衍生物在治療癌癥、艾滋病、心血管疾病等醫藥治療方面取得了顯著成就。例如：吲哚布洛芬用于治療心血管疾病如動脈硬化引起的缺血性心血管病變，吲哚心安適用于竇性心動過速、陣發性心動過速和早搏等。在自然界中，許多重要的生物堿都是吲哚類衍生物。吡唑是一類重要的抗癌藥效官能團。SU5416、SU6668、SU11248均為Sugen公司用高通量篩選的方法得到的3位接有吡唑的吲哚醌類抗癌化合物。其中，SU11248是一種多靶點抑制劑(參見陳逢生,石敏，羅榮城。臨床腫瘤學雜志，2008，13(3)：278-281),2006年上市以來主要用于臨床治療惡性間質瘤或轉移性腎細胞癌。

發明內容

針對現有技術不足，本發明提供含1,3,4-惡二唑的3-(1H-3-吲哚基)-1H-吡唑衍生物，本發明還提供該衍生物的制備方法和用途。

本發明的技術方案如下：

1、含1,3,4-惡二唑的3-(1H-3-吲哚基)-1H-吡唑衍生物

含1,3,4-惡二唑的3-(1H-3-吲哚基)-1H-吡唑衍生物以及其藥學上可接受的鹽，具有通式Ia或Ib所示的結構，

其中R₁、R₂各自獨立為H、C₁-C₄的直鏈或支鏈烷基、芐基或單取代的芐基；R₃為甲基或乙基。

優選的，R₁為正丙基、4-氟芐基；R₂為正丙基、芐基、4-氟芐基、4-甲氧基芐基；R₃為甲基。

進一步優選的，上述通式Ia或Ib化合物是下列之一：

5-[1-芐基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-基]-1,3,4-惡二唑-2-硫醇(Ia₁)、

5-[1-丙基-3-(1-丙基-1H-吲哚)-1H-吡唑-5-基]-1,3,4-惡二唑-2-硫醇(Ia₂)、

5-[1-對氟芐基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-基]-1,3,4-惡二唑-2-硫醇(Ia₃)、

5-[1-對甲氧基芐基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-基]-1,3,4-惡二唑-2-硫醇(Ia₄)、

5-[3-(1-對氟芐基-1H-吲哚-3-基)-1-丙基-1H-吡唑-5-基]-1,3,4-惡二唑-2-硫醇(Ia₅)、

2-[1-芐基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲硫基-1,3,4-惡二唑(Ib₁)、

2-甲硫基-5-[1-丙基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-基]-1,3,4-惡二唑(Ib₂)。

2、含1,3,4-惡二唑的3-(1H-3-吲哚基)-1H-吡唑衍生物的制備方法

本發明通式Ia或Ib的化合物的制備方法，步驟如下；

以3-(1H-3-吲哚基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(1-5)為原料與二硫化碳環合得到目標化合物Ia，Ia與R₃I反應得到目標化合物Ib。

反應式如下：

試劑和條件：i,CS₂,KOH(82%)/EtOH,回流;ii,R₃I,K₂CO₃/THF。

其中，R₁、R₂、R₃的定義如上述通式Ia或Ib中所述。