[發(fā)明專利]7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310633222.2
• 申請日: 2013-11-29
• 公開（公告）號: CN103588790A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發(fā)明（設計）人: 張會良;董麗松;田蕾;李英君;張會剛
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: C07D501/59
• 分類號: C07D501/59;C07D501/04
• 代理公司: 長春菁華專利商標代理事務所 22210
• 代理人: 陶尊新

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化合物制備方法領(lǐng)域，具體涉及一種7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯的制備方法。

背景技術(shù)

7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯是制備抗生素頭孢克洛的中間體，抗生素頭孢克洛是第二代頭孢類抗生素，在歐洲和美國被廣泛使用。

由于采用不同原料和不同的工藝條件，使得該反應收率水平相差很大。US4,115,643介紹了對硝基芐基-7-苯氧基乙酰胺-3-羥基頭孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物與PCl3、PCl5、異丁醇反應制備7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯的方法，其摩爾收率為62.6%。US4,230,644公開了將氯氣與亞磷酸三苯酯在二氯甲烷中-10oC下配制成氯氣－亞磷酸三苯酯復合物，加入7-苯氧基乙酰胺-3-羥基頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯，-15oC下，一定時間內(nèi)滴加吡啶和二氯甲烷混合溶劑，反應一段時間后，經(jīng)濃鹽酸處理，水洗、硫酸鎂干燥，蒸干成油狀物，在乙醇中結(jié)晶，制備7-苯氧基乙酰胺-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯的方法，摩爾收率83.2%；還公開了由7-苯氧基乙酰胺-3-羥基頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯與氯氣－亞磷酸三苯酯復合物反應，接著與異丁醇反應，制備7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯鹽酸鹽的方法，其摩爾收率為24.1%。上述發(fā)明的摩爾收率較低，限制了7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯的應用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯的制備方法，該制備方法得到的產(chǎn)物摩爾收率更高。

本發(fā)明提供一種7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯的制備方法，包括如下：

在反應器中加入二氯甲烷和亞磷酸三苯酯，形成氯氣－亞磷酸三苯酯復合物，在-5～-15℃下通入氮氣至顏色淡黃，再滴加亞磷酸三苯酯至淡黃色消失，加入7-苯氧基乙酰胺-3-羥基頭孢-4-羧酸酯-對硝基芐基酯，降溫至-10～-20℃，在反應器中滴加吡啶和二氯甲烷組成的混合液，反應20～30min，再加入異丁醇，升溫至20～30oC，反應1～3小時，得到7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯。

優(yōu)選的是，所述的氯氣－亞磷酸三苯酯復合物中二氯甲烷和亞磷酸三苯酯的體積比為50：9。

優(yōu)選的是，所述的通入氮氣時的反應溫度為-10oC。

優(yōu)選的是，所述的吡啶和二氯甲烷的體積比為2.02：8。

優(yōu)選的是，所述的氯氣－亞磷酸三苯酯復合物的體積ml：對硝基芐基-7-苯氧基乙酰胺-3-羥基頭孢-4-羧酸酯的質(zhì)量g：異丁醇的體積ml優(yōu)選為59：5.24：9.25。

本發(fā)明還提供上述制備方法得到的一種7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯，具有如下結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明的有益效果

本發(fā)明提供一種7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯的制備方法，該方法是將氯氣與亞磷酸三苯酯在二氯甲烷中配制成氯氣－亞磷酸三苯酯復合物，該復合物既可與7-苯氧基乙酰胺-3-羥基頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯的頭孢環(huán)3位羥基進行氯化反應，又可在異丁醇作用下脫除7-苯氧基乙酰胺-3-羥基頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯的7位苯氧乙酰基，兩步連續(xù)完成，工藝簡單；反應產(chǎn)物在反應液中結(jié)晶析出，產(chǎn)品純度高，有利于生產(chǎn)操作。實驗結(jié)果表明：本發(fā)明以7-苯氧基乙酰胺-3-羥基頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯計，其摩爾收率達84.7％。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例1制備的7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯的紅外光譜圖；

圖2為本發(fā)明實施例1制備的7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯的核磁氫譜圖。

具體實施方式

為了進一步了解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的優(yōu)選實施方案進行描述，但是應當理解，這些描述只是為進一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點而不是對本發(fā)明專利要求的限制。

本發(fā)明提供一種7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸-對硝基芐基酯的制備方法，包括如下：