[發(fā)明專利]一種1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310630778.6
• 申請(qǐng)日: 2013-12-02
• 公開（公告）號(hào): CN103613531A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐駿;吳妤萱
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇弘和藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07D211/74
• 分類號(hào): C07D211/74
• 代理公司: 北京中恒高博知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11249
• 代理人: 夏晏平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及一種1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法。

背景技術(shù)

1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮是醫(yī)藥合成中的一種重要中間體，現(xiàn)有合成1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的方法存在路線長(zhǎng)、反應(yīng)繁瑣、效率低等問題，不適合工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的提供一種合成路線更為簡(jiǎn)單的1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮合成方法。

本發(fā)明實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案如下：

一種1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法，包括如下步驟：

（1）在Pd/C催化劑催化下，用氫氣室溫還原1-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽；

（2）在惰性氣體保護(hù)和溫度0～5℃下，用K₂CO₃中和步驟（1）的反應(yīng)液，然后加入二碳酸二叔丁酯，將溫度升至室溫，反應(yīng)得到1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮。

進(jìn)一步，所述Pd/C催化劑的用量為1-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽質(zhì)量的5-20%。優(yōu)選為10%。

進(jìn)一步，步驟（1）的還原反應(yīng)時(shí)間為10-20小時(shí)。

進(jìn)一步，所述惰性氣體為氦氣或氮?dú)狻?/p>

進(jìn)一步，所述二碳酸二叔丁酯與1-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽的摩爾比為（0.5～2）：1。

更進(jìn)一步，所述二碳酸二叔丁酯與1-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽的摩爾比為0.6：1。

進(jìn)一步，步驟（1）的還原反應(yīng)在四氫呋喃和水的混和溶劑中進(jìn)行。

更進(jìn)一步，所述四氫呋喃與水的體積比5：1。

有益效果：采用本發(fā)明合成方法，原料成本低，路線簡(jiǎn)單，便于操作，產(chǎn)物收率可達(dá)50～65%，可用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為產(chǎn)物的HNMR圖譜。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明。

實(shí)施例1

將1-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽（35g，0.16mol，1eq)，350ml四氫呋喃（THF），70ml?H₂O和3.5g?Pd/C催化劑（購(gòu)自浙江省冶金研究院有限公司）混合，通入氫氣，在室溫下反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后不做后處理，直接進(jìn)行下一步。

將K₂CO₃?(65g，0.725mol)?用70ml水溶解，加入上一步的反應(yīng)液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冰浴冷卻，攪拌15分鐘，以中和反應(yīng)液。將21g二碳酸二叔丁酯（(Boc)₂O，0.096?mol，0.6eq)?溶于80ml?THF，然后緩慢滴加入上述中和后的反應(yīng)液，保持溫度在0-5℃，滴加完畢后攪拌30分鐘，然后體系升至室溫?cái)嚢柽^夜。過濾，濾液減壓蒸餾除去THF后，剩余的水相用乙酸乙酯萃取，萃取相蒸除乙酸乙酯后即得粗品，粗品再柱層析（石油醚：乙酸乙酯=8:1，V/V）得到產(chǎn)品20g，即為1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮(化合物3)，收率為62.5%。

產(chǎn)物HNMR圖譜：產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中含有五組氫原子，且其化學(xué)位移與1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮結(jié)構(gòu)吻合，化學(xué)位移在4.006ppm處的三重峰為6位CH₂的H峰，3.588ppm處的單峰為2位CH₂的H峰，2.471ppm處的三重峰為4位CH₂的H峰，1.982ppm處的三重峰為5位CH₂的H峰，1.467ppm處的單峰位1位叔丁甲氧羰基的CH₃的H峰。

實(shí)施例2

將1-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽（35g，0.16mol，1eq)，350ml?THF，70ml?H₂O和1.75g?Pd/C催化劑混合，通入氫氣，在室溫下反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后不做后處理，直接進(jìn)行下一步。

將K₂CO₃?(50g，0.56mol)?用55ml水溶解，加入上一步的反應(yīng)液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冰浴冷卻，攪拌15分鐘，以中和反應(yīng)液。將16.9g?(Boc)₂O?(0.078mol，0.48eq)?溶于65ml?THF，然后緩慢滴加入上述中和后的反應(yīng)液，保持溫度在0-5℃，滴加完畢后攪拌30分鐘，然后升至室溫?cái)嚢柽^夜。過濾，濾液減壓蒸餾除去THF后，剩余的水相用乙酸乙酯萃取，萃取相蒸除乙酸乙酯后即得粗品，粗品再柱層析（石油醚：乙酸乙酯=8:1，V/V）得到產(chǎn)品18.9g，即為1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮，收率為59.4%。