[發明專利]一種1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法有效
| 申請號: | 201310630778.6 | 申請日: | 2013-12-02 |
| 公開(公告)號: | CN103613531A | 公開(公告)日: | 2014-03-05 |
| 發明(設計)人: | 徐駿;吳妤萱 | 申請(專利權)人: | 江蘇弘和藥物研發有限公司 |
| 主分類號: | C07D211/74 | 分類號: | C07D211/74 |
| 代理公司: | 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249 | 代理人: | 夏晏平 |
| 地址: | 214135 江蘇省無錫市新*** | 國省代碼: | 江蘇;32 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關鍵詞: | 一種 叔丁甲氧 羰基 哌啶 合成 方法 | ||
技術領域
本發明屬于藥物中間體合成領域,具體涉及一種1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法。
背景技術
1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮是醫藥合成中的一種重要中間體,現有合成1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的方法存在路線長、反應繁瑣、效率低等問題,不適合工業大規模生產。
發明內容
本發明的目的提供一種合成路線更為簡單的1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮合成方法。
本發明實現上述目的所采用的技術方案如下:
一種1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法,包括如下步驟:
(1)在Pd/C催化劑催化下,用氫氣室溫還原1-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽;
(2)在惰性氣體保護和溫度0~5℃下,用K2CO3中和步驟(1)的反應液,然后加入二碳酸二叔丁酯,將溫度升至室溫,反應得到1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮。
進一步,所述Pd/C催化劑的用量為1-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽質量的5-20%。優選為10%。
進一步,步驟(1)的還原反應時間為10-20小時。
進一步,所述惰性氣體為氦氣或氮氣。
進一步,所述二碳酸二叔丁酯與1-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽的摩爾比為(0.5~2):1。
更進一步,所述二碳酸二叔丁酯與1-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽的摩爾比為0.6:1。
進一步,步驟(1)的還原反應在四氫呋喃和水的混和溶劑中進行。
更進一步,所述四氫呋喃與水的體積比5:1。
有益效果:采用本發明合成方法,原料成本低,路線簡單,便于操作,產物收率可達50~65%,可用于工業化大規模生產。
附圖說明
圖1為產物的HNMR圖譜。
具體實施方式
以下結合實施例和附圖對本發明做進一步詳細說明。
實施例1
將1-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽(35g,0.16mol,1eq),350ml四氫呋喃(THF),70ml?H2O和3.5g?Pd/C催化劑(購自浙江省冶金研究院有限公司)混合,通入氫氣,在室溫下反應15小時。反應結束后不做后處理,直接進行下一步。
將K2CO3?(65g,0.725mol)?用70ml水溶解,加入上一步的反應液中,在氮氣保護下冰浴冷卻,攪拌15分鐘,以中和反應液。將21g二碳酸二叔丁酯((Boc)2O,0.096?mol,0.6eq)?溶于80ml?THF,然后緩慢滴加入上述中和后的反應液,保持溫度在0-5℃,滴加完畢后攪拌30分鐘,然后體系升至室溫攪拌過夜。過濾,濾液減壓蒸餾除去THF后,剩余的水相用乙酸乙酯萃取,萃取相蒸除乙酸乙酯后即得粗品,粗品再柱層析(石油醚:乙酸乙酯=8:1,V/V)得到產品20g,即為1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮(化合物3),收率為62.5%。
產物HNMR圖譜:產物結構中含有五組氫原子,且其化學位移與1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮結構吻合,化學位移在4.006ppm處的三重峰為6位CH2的H峰,3.588ppm處的單峰為2位CH2的H峰,2.471ppm處的三重峰為4位CH2的H峰,1.982ppm處的三重峰為5位CH2的H峰,1.467ppm處的單峰位1位叔丁甲氧羰基的CH3的H峰。
實施例2
將1-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽(35g,0.16mol,1eq),350ml?THF,70ml?H2O和1.75g?Pd/C催化劑混合,通入氫氣,在室溫下反應10小時。反應結束后不做后處理,直接進行下一步。
將K2CO3?(50g,0.56mol)?用55ml水溶解,加入上一步的反應液中,在氮氣保護下冰浴冷卻,攪拌15分鐘,以中和反應液。將16.9g?(Boc)2O?(0.078mol,0.48eq)?溶于65ml?THF,然后緩慢滴加入上述中和后的反應液,保持溫度在0-5℃,滴加完畢后攪拌30分鐘,然后升至室溫攪拌過夜。過濾,濾液減壓蒸餾除去THF后,剩余的水相用乙酸乙酯萃取,萃取相蒸除乙酸乙酯后即得粗品,粗品再柱層析(石油醚:乙酸乙酯=8:1,V/V)得到產品18.9g,即為1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮,收率為59.4%。
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