[發明專利]一種芴甲氧羰基-3-哌啶醇的合成方法

有效

• 申請號: 201310630712.7
• 申請日: 2013-12-02
• 公開（公告）號: CN103613530A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發明（設計）人: 徐駿;吳妤萱
• 申請（專利權）人: 江蘇弘和藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D211/42
• 分類號: C07D211/42;C07D211/02
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 夏晏平

技術領域

本發明屬于藥物中間體合成領域，具體涉及一種芴甲氧羰基-3-哌啶醇的合成方法。

背景技術

芴甲氧羰基-3-哌啶醇是合成甾體類藥物的中間體，以往的化學合成方法往往具有原料價格昂貴，收率低等缺點，不適合工業化大規模生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種芴甲氧羰基-3-哌啶醇收率高的合成方法。

本發明實現上述目的所采用的技術方案如下：

一種芴甲氧羰基-3-哌啶醇的合成方法，包括如下步驟：

在醇溶劑中，芴甲氧羰基-3-哌啶酮在0～5℃下由NaBH₄還原得到芴甲氧羰基-3-哌啶醇，所述NaBH₄與芴甲氧羰基-3-哌啶酮的摩爾比為（0.5～2）：1。

進一步，所述醇為甲醇或乙醇。

更進一步，所述醇為甲醇。

進一步，所述NaBH₄與芴甲氧羰基-3-哌啶酮的摩爾比為0.77：1。

進一步，從反應液中分離芴甲氧羰基-3-哌啶醇的過程如下：先減壓蒸餾除去反應液中的醇溶劑，再用乙酸乙酯萃取殘留物，萃取液減壓蒸餾除去乙酸乙酯，即得到芴甲氧羰基-3-哌啶醇。

在本發明中，反應起始時，芴甲氧羰基-3-哌啶酮在醇溶劑中的濃度一般可控制在0.1～0.3g/ml，反應時間可控制在2～4小時。

有益效果：芴甲氧羰基-3-哌啶酮結構上具有兩個C=O鍵，在本發明的條件下，NaBH₄可選擇性的還原哌啶環上的C=O鍵，芴甲氧羰基-3-哌啶醇產物收率可達77～90%，該方法合成步驟簡單，適于工業化大規模生產。

附圖說明

圖1為所得芴甲氧羰基-3-哌啶醇的HNMR圖譜。

具體實施方式

以下結合實施例和附圖對本發明做進一步詳細說明。

實施例1

將芴甲氧羰基-3-哌啶酮（22g，0.069mol，化合物1）溶于甲醇120ml，冰浴冷卻至0℃后，加入?NaBH₄(?2g，0.053mol，0.77eq)，保持溫度在0-5℃反應3小時。反應結束后緩慢升至室溫，減壓蒸餾除去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取殘留物，萃取液再減壓蒸餾除去乙酸乙酯后得到產品20g，即為芴甲氧羰基-3-哌啶醇（化合物2），收率89.7%。反應如下：

。

如圖1所示，產物結構中含有十一組氫原子，且其化學位移與芴甲氧羰基-3-哌啶醇結構吻合，化學位移在7.59ppm處的雙重峰為3`和3``位CH的H峰，7.77ppm處的雙重峰為6`和6``位CH的H峰，7.40ppm處的雙重峰為4`和4``位CH的H峰，7.33ppm處的雙重峰為5`和5``位CH的H峰，4.44ppm處的多重峰為9位CH₂的H峰，4.44ppm處的三重峰為10位CH的H峰，3.69ppm處的多重峰為2位CH₂的H峰，3.51ppm處的多重峰位3位CH的H峰，3.20處的多重峰位6位CH₂的H，1.83處的多重峰位5位CH₂的H，1.60處的多重峰位4位CH₂的H，3位OH的H峰未顯現。

實施例2

將芴甲氧羰基-3-哌啶酮（22g，0.069mol）溶于甲醇120ml，冰浴冷卻至0℃后，加入?NaBH₄?(1.29g，0.034mol，0.5eq)，保持溫度在0-5℃反應2小時。反應結束后緩慢升至室溫，減壓蒸餾除去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取殘留物，萃取液再減壓蒸餾除去乙酸乙酯后得到產品18.9g，即為芴甲氧羰基-3-哌啶醇，收率84.8%。

實施例3

將芴甲氧羰基-3-哌啶酮（22g，0.069mol）溶于甲醇120ml，冰浴冷卻至0℃后，加入?NaBH_4?（3.87g，0.1mol，1.5eq)，保持溫度在0-5℃反應4小時。反應結束后緩慢升至室溫，減壓蒸餾除去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取殘留物，萃取液再減壓蒸餾除去乙酸乙酯后得到產品17.3g，即為芴甲氧羰基-3-哌啶醇，收率77.6%。

?

實施例4

將芴甲氧羰基-3-哌啶酮（22g，0.069mol）溶于乙醇150ml，冰浴冷卻至0℃后，加入?NaBH₄(?2g，0.053mol，0.77eq)，保持溫度在0-5℃反應3小時。反應結束后緩慢升至室溫，減壓蒸餾除去乙醇，然后用乙酸乙酯萃取殘留物，萃取液再減壓蒸餾除去乙酸乙酯后得到產品19.3g，即為芴甲氧羰基-3-哌啶醇，收率87.5%。