[發明專利]一種β-環糊精手性固定相的制備方法

無效

• 申請號: 201310628374.3
• 申請日: 2013-11-29
• 公開（公告）號: CN103601823A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 楊俊佼;彭秋瑾
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16;B01J20/29;B01J20/30
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 何俊玲

技術領域

本發明涉及高效液相色譜(HPLC)柱填料手性固定相的制備技術，具體涉及β-環糊精手性固定相的制備方法。

背景技術

1953-1961年的“沙利度胺”——“反應?！敝禄录斐闪舜蠹s12000個海豹嬰兒的誕生，“反應停”的災難后果正是由于沒有對藥物中的對映異構體進行手性拆分提純就進入了市場導致的?！胺磻Ｊ录币鹆藝H社會的高度重視，也引發了科學界對于手性分離的研究熱潮。1992年1月5日，美國食品與藥品監督管理局(FDA)規定：申報手性藥物時，必須清楚陳述在藥理、毒理及臨床研究中使用的樣品中各異構體的數量以及相對含量。采用手性固定相的高效液相色譜(HPLC)不但可以快速高效的分離對映異構體，而且具有向批量分離發展的巨大潛力，是近幾年手性色譜分離領域的研究熱點。其中，β-環糊精手性固定相由于選擇性高，穩定性好，應用范圍廣，作為多模式手性固定相備受關注。

綜合來看，在β-環糊精手性固定相的合成過程中，目前的研究主要集中在環糊精的衍生化以及手性分離的機理方面，技術與理論日益成熟，論述較多。而對于鍵合固定相的合成部分，具體制備技術的報道不多，現在總結如下：

單-(6-O-對甲苯基磺?；?-β-環糊精(β-CDOTs)是很好的6位單取代反應產物，可以進行系列全衍生化。Ning?Zhong等在“Tetrahedron?Letters，1998：2919-2920”中報道了“在10%的氫氧化鈉溶液條件下，合成了單-(6-O-對甲苯基磺酰基)-β-環糊精，產率達到61%”，不足之處在于引入了金屬離子，會造成高效液相色譜(HPLC)色譜峰拖尾以及色譜柱的壽命的減少。此后的合成研究大多以此為基礎。比如，周愛玲等在“高等學?；瘜W學報，2003,24(9)：1610-1614”報道了“用乙二胺取代單-(6-O-對甲苯基磺?；?-β-環糊精，生成6-乙二胺-β-環糊精，與3-異氰酸酯基丙基三乙氧基硅烷加成，然后用苯基異氰酸酯全衍生化，再通過酯交換反應將其共價鍵合到5μm硅膠上，成功合成了苯基氨基甲酸酯全衍生化β-環糊精鍵合硅膠手性固定相”。許志剛等在“分析化學，2006,34（1）：77-79”中“采用環氧氯丙烷為偶聯劑，用6-乙二胺-β-環糊精合成了6-單取代-苯基氨基甲酸酯全衍生化β-CD”，該方法過程簡單，易于衍生化，但是存在起連接作用的化學鍵不夠牢固，以及衍生化過程異氰酸酯基會和硅膠上剩余羥基反應等問題。

近年來，隨著研究的不斷深入，在手性固定相的合成領域不斷有新的合成方法見諸報道。比如Zhang等在“Journal?of?Chromatography?A，2008,1191(1/2)：188-192”中“首次將點擊反應應用到環糊精鍵合手性固定相的合成中，通過一步反應直接把6-位單取代的疊氮環糊精固定在炔基修飾的硅膠表面制備了新型的未衍生化的β-環糊精手性固定相”，該方法條件簡單，反應過程對水和空氣不敏感，產物穩定。但是同樣的，該方法引入了金屬離子，反應中可能生成銅顆粒而使反應不易純化。

總體來看，目前得到最廣泛關注的是異氰酸酯類化合物在手性固定相合成中的應用。比如Kazuo?Nakamura等在“Journal?of?Chromatography?A，1995,694:111-118”中用3-異氰酸酯基丙基三乙氧基硅烷將硅膠與β-環糊精聯接起來，合成的手性固定相對于藥物異構體有很好的分離能力”。該方法不引入金屬離子，操作簡便，合成周期短，便于衍生化，值得推廣。

發明內容

本發明目的是開發一種未衍生化β-環糊精手性固定相合成方法，該方法合成周期短、無金屬催化劑引入且便于進行后期衍生化。

未衍生化β-環糊精手性固定相的具體制備步驟如下：

A．3-氨丙基三乙氧基硅烷（KH550）修飾

在反應器中加入SiO₂微球和無水甲苯溶劑，用分水器除水0.5～1h，按照3-氨丙基三乙氧基硅烷與SiO₂微球體積質量比0.5～1mL/g的比例滴加3-氨丙基三乙氧基硅烷，在90-100℃條件下攪拌反應4～6h，冷卻至室溫，用無水甲苯洗滌4～6次，得到產物1。所用硅膠微球為單分散SiO₂微球，粒徑分布在5～8μm。

其化學式如下：

B．三甲基氯硅烷修飾