[發明專利]一種溴代四乙酰葡萄糖的合成方法

有效

• 申請號: 201310625687.3
• 申請日: 2013-11-30
• 公開（公告）號: CN103665057A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 尤曉明;李洋;劉國華;張蘭鵬;葛汝海;燕紀祥
• 申請（專利權）人: 山東永泰化工有限公司
• 主分類號: C07H13/04
• 分類號: C07H13/04;C07H1/00
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 趙佳民

技術領域

本發明涉及有機化合物合成技術領域。更具體的，本發明涉及一種合成糖苷的關鍵中間體溴代四乙酰葡萄糖的合成方法。

背景技術

葡萄糖在自然界中是與生命息息相關的一種重要的單糖，葡萄糖比任何其他單糖都容易被吸收，而且吸收后能直接為人體組織所利用。能補充體內水分和糖分，具有補充體液、供給能量、補充血糖、強心利尿、解毒等作用。隨著分子生物學、化學和生物化學的發展以及測試手段的不斷提高，科學家已證實葡萄糖類化合物作為前提藥物具有良好的藥效。糖苷類化合物是人類生存必不可少的營養物質，并具有廣泛的生理活性，而溴代四乙酰葡萄糖作為合成糖苷類化合物重要中間體，被廣泛用于藥物的修飾。

溴代四乙酰糖很容易脫去羥基的保護，常被用于藥物的結構修飾，可以增加藥物的極性，降低毒性作用，提高藥物的活性；而且用來修飾藥物時，當藥物代謝時釋放出的糖基對于機體不會造成危害。所以溴代四乙酰葡萄糖作為中間體來修飾藥物已經得到廣泛的應用，但是由于溴代四乙酰糖性質的不穩定性，它的應用受到一定的制約。

溴代四乙酰葡萄糖是一種很不穩定的中間體，易溶于丙酮和二氯甲烷等。白色晶體，熔點為87℃-89℃，具有左旋體和右旋體兩種構型。溴代糖在堿性介質中非常不穩定，易發生水解反應，而且隨著堿用量及濃度的增加，體系的pH值升高，水解速度加快。溴代四乙酰葡萄糖即使在室溫下存放也是不穩定的，過夜后就會變為深褐色，一般加碳酸鈣作為穩定劑。

綜上，研究出更快速、更簡便、更有效的合成方法，來提高對溴代四乙酰糖的應用范圍，具有非常重要的意義。

迄今為止，合成溴代四乙酰葡萄糖的兩步反應主要存在以下幾點不足：

1、設備要求高，存在安全隱患

如高氯酸-紅磷一鍋法制備溴代四乙酰葡萄糖，步驟大致如下：在冰水浴條件下，向醋酸酐溶液中緩慢滴加催化量的高氯酸，然后分批加入葡萄糖，控制溫度不超過40℃。加完葡萄糖待溶液澄清后冷卻至20℃，加入紅磷，再緩慢滴加溴素，控溫不超過20℃，反應一段時間補加少量水，繼續反應至結束。該法使用易燃的紅磷，溴素腐蝕性也特別大，大規模生產設備要求高，而且存在極大安全隱患。

2、乙酰化條件苛刻

上述高氯酸-紅磷法在滴加高氯酸及葡萄糖加料時溫度要求非常苛刻，否則收率及純度都會大幅降低。吡啶和濃硫酸作為催化劑也需要高溫及長時間反應，能源浪費且生產周期較長。

3、溴代反應成本高，收率低

紅磷和溴、三溴化磷等溴化試劑由于存在安全隱患已漸漸被淘汰，溴化氫的乙酸溶液作為溴代試劑逐漸發展起來。據現有文獻報道，溴化氫的乙酸溶液作為溴代時間，一般投料量都為五乙酰葡萄糖的8倍以上，而且反應時間也比較長。這就造成了成本偏高，而且隨反應時間的加長，副反應同樣加劇，造成產品純度不高。

本發明基于以上所述方法的不足，提供了一種快速安全、成本低廉、簡單有效的溴代四乙酰葡萄合成方法。

發明內容

本發明是通過下述技術方案實現的。

本發明以一水合葡萄糖和醋酸酐為原料，以三乙胺作為乙酰化反應催化劑，全乙酰化后用溴化氫乙酸溶液進行溴代，得到溴代四乙酰葡萄糖晶體。

具體的，合成溴代四乙酰葡萄糖的步驟如下：

A、五乙酰葡萄糖的合成

將一水合葡萄糖加入到3-5倍摩爾量的醋酸酐中，冰水浴條件下滴加5-6倍摩爾量的三乙胺，反應2小時后加入足量水析出產品，過濾后濾餅用水洗滌后真空干燥，得到五乙酰葡萄糖；

B、溴代四乙酰葡萄糖的合成

將干燥的五乙酰葡萄糖溶于二氯甲烷中，常溫下滴加五乙酰葡萄糖2.5-4倍摩爾量的30%的氫溴酸乙酸溶液（以溴化氫計），反應1.5-3小時后，倒入冰水中，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，有機相分別用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和食鹽水快速洗滌至pH值為7，無水硫酸鎂干燥后過濾，濾液經常溫減壓蒸餾回收二氯甲烷，得到白色溴代四乙酰葡萄糖產品。

反應過程監控采用本發明技術領域人員熟知的TLC，展開劑為石油醚/乙酸乙酯體系。

更優選的，本發明中葡萄糖與醋酸酐的摩爾比為1:4，三乙胺與葡萄糖的摩爾比為5:1，氫溴酸與五乙酰葡萄糖的摩爾比為3:1。

更優選的，本發明中五乙酰葡萄糖應充分干燥，飽和碳酸氫鈉洗滌時應快速操作，pH值不高于7。

更優選的，本發明中溴代反應在室溫下進行，反應時間不超過2小時。

更優選的，乙酰化反應TLC展開劑為石油醚：乙酸乙酯=2:1，溴代反應TLC展開劑為石油醚：乙酸乙酯=3:1。