[發(fā)明專利]一種美托咪定中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310624927.8
• 申請日: 2013-11-27
• 公開（公告）號: CN103588711A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋洪海;孫志存;黃海平;張超
• 申請（專利權(quán)）人: 天津煒捷制藥有限公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 天津才智專利商標(biāo)代理有限公司 12108
• 代理人: 龐學(xué)欣

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種美托咪定中間體2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-咪唑-4-酮的制備方法。

背景技術(shù)

美托咪定是下述兩種光學(xué)對映異構(gòu)體以等比例混合的外消旋混合物，即通稱為左美托咪定(LEV)和右美托咪定(DEX)的左旋和右旋的旋光異構(gòu)體(MacDonald?et?al.,1991;Savola?and?Virtanen,1991)。這種化合物屬于具有對2-腎上腺素受體的高度選擇性、含有4-取代的咪唑環(huán)的新型alpha2-受體激動(dòng)劑(Savola?etal,1986)。

目前存在幾種已知的制備美托咪定的方法：

Kudzma等公開了一種制備美托咪定的的多步驟方法。這種方法的缺點(diǎn)是使用高度易燃和具有腐蝕性的化合物，如丁基鋰，且反應(yīng)在約-78℃的低溫下進(jìn)行。

歐洲專利EP1918282中公開了一種美托咪定及其鹽制備方法。該方法是利用鹵化的咪唑用Grignard試劑的金屬轉(zhuǎn)移化，以及隨后與2，3-二甲基苯甲醛反應(yīng)生成醇，再用二氧化錳氧化為2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-咪唑-4-酮。該方法的缺點(diǎn)是需要用三苯甲基氯對咪唑氮保護(hù)和脫保護(hù)，因此操作過程復(fù)雜。

Cordi等人公開了一種酒石酸鹽形式的美托咪定制備方法。這種方法的缺點(diǎn)是合成需要從相當(dāng)昂貴的起始材料開始。

GB2453982中公開了一種美托咪定的制備方法，包括使2，3-二甲基-甲基芐醇與N-三甲基硅烷基咪唑反應(yīng)。該方法的缺點(diǎn)是需要使用強(qiáng)Lewis酸和過量的試劑。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、成本低、操作簡單、安全性好、對環(huán)境友好，并且適合工業(yè)化生產(chǎn)的美托咪定中間體2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-咪唑-4-酮的制備方法。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的美托咪定中間體2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-咪唑-4-酮的制備方法包括按順序進(jìn)行的下列步驟：

1）以三乙胺作為堿性質(zhì)子化試劑，將咪唑-4-甲酸乙酯使用三苯基氯甲烷進(jìn)行氨基保護(hù)，生成1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；

2）將1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯在堿液中水解，而后酸析得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸；

3）在存在縮合劑和堿性條件下，將1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽縮合反應(yīng)生成N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；

4）將2,3-二甲基鹵苯與金屬鎂反應(yīng)制成格式試劑2,3-二甲基苯基鹵化鎂；

5）將N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺與2,3-二甲基苯基鹵化鎂進(jìn)行格式反應(yīng)生成2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-酮。

合成路線如下所示：

所述的步驟1）中咪唑-4-甲酸乙酯與三苯基氯甲烷的摩爾比為1：1.0～1.5，三乙胺與三苯基氯甲烷的摩爾比為1.0～1.5：1。

所述的步驟2）中的堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸鉀中的至少一種；堿液濃度為1.0～3.0M，3～10當(dāng)量。

所述的步驟3）中的縮合劑為1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI）；堿選自三甲胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺（DIEPA）和三丁胺中的一種；1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽與1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸的摩爾比為1.0～1.5，堿與1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸的摩爾比為2.0～4.0。

所述的步驟4）中的2,3-二甲基鹵苯為2,3-二甲基氯苯、2,3-二甲基溴苯或2,3-二甲基碘苯。

所述的步驟5）中進(jìn)行格式反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)液溫度為-10-25℃。

本發(fā)明提供的制備方法生產(chǎn)出的美托咪定中間體總收率為51%，反應(yīng)所用的原料，比如三苯基氯甲烷、EDCI、2,3-二甲基鹵苯等價(jià)格低廉、簡單易得。前三步均為室溫反應(yīng)，第四步為格氏反應(yīng)，反應(yīng)操作中只用到分液、抽濾、蒸餾等簡單操作，此類操作在一般生產(chǎn)中很常見。反應(yīng)過程無氣體產(chǎn)生，后處理過程無劇烈放熱現(xiàn)象，操控簡單，安全性高。反應(yīng)的有機(jī)溶劑，比如二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃等可以回收利用，后處理的廢水量少，且通過中和反應(yīng)可以得到對環(huán)境無影響的水，因此本制備方法適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式