[發明專利]一種美托咪定中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201310624927.8
• 申請日: 2013-11-27
• 公開（公告）號: CN103588711A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 宋洪海;孫志存;黃海平;張超
• 申請（專利權）人: 天津煒捷制藥有限公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 天津才智專利商標代理有限公司 12108
• 代理人: 龐學欣

1.一種美托咪定中間體的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括按順序進行的下列步驟：

1）以三乙胺作為堿性質子化試劑，將咪唑-4-甲酸乙酯使用三苯基氯甲烷進行氨基保護，生成1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；

2）將1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯在堿液中水解，而后酸析得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸；

3）在存在縮合劑和堿性條件下，將1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽縮合反應生成N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；

4）將2,3-二甲基鹵苯與金屬鎂反應制成格式試劑2,3-二甲基苯基鹵化鎂；

5）將N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺與2,3-二甲基苯基鹵化鎂進行格式反應生成2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-酮。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟1）中咪唑-4-甲酸乙酯與三苯基氯甲烷的摩爾比為1：1.0～1.5，三乙胺與三苯基氯甲烷的摩爾比為1.0～1.5：1。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟2）中的堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸鉀中的至少一種；堿液濃度為1.0～3.0M，3～10當量。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟3）中的縮合劑為1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽；堿選自三甲胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺（DIEPA）和三丁胺中的一種；1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽與1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸的摩爾比為1.0～1.5，堿與1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸的摩爾比為2.0～4.0。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟4）中的2,3-二甲基鹵苯為2,3-二甲基氯苯、2,3-二甲基溴苯或2,3-二甲基碘苯。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟5）中進行格式反應時，反應液溫度為-10-25℃。