[發明專利]6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法

有效

• 申請號: 201310622873.1
• 申請日: 2013-11-30
• 公開（公告）號: CN103664758A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 尤曉明;李洋;張國棟;王顯濤;延云峰;魏文祥
• 申請（專利權）人: 山東永泰化工有限公司
• 主分類號: C07D213/65
• 分類號: C07D213/65
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 張汝瑜

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法。

背景技術

2-乙基-6-甲基-3-羥基吡啶鹽酸鹽，是一種新型的抗氧化藥物．是由S．R．L藥物研究所首先研制開發的具有全新結構的化合物，該藥物有提高機體免疫力，促進淋巴細胞增殖，提高巨噬細胞、NK細胞、T細胞的吞噬和殺傷力，增加白細胞的數量，提高超氧歧化酶的作用，能消除體內自由基，降低體內丙二醛(M．D．A)的含量提高細胞膜的流動和封閉性，降低體內脂質過氧化水平，改善心肌代謝，調整血壓，血糖保持正常水平，從而達到治療的目的。US4486440報道了該藥物的臨床應用，1994年有報道該藥物已經在俄羅斯得到應用。

從產物結構和文獻調研結果來看，6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶即Mexidole有兩條合成技術線路：

?(1)以2-甲基吡啶為起始原料

以2-甲基吡啶為起始原料，經過5-位氯化、6-乙?；Ⅳ驶€原、再水解得到，共四步反應，以2-甲基吡啶計的總收率10%：

氯化反應需用氯氣和大量的酸，且不可避免的產生甲基鄰位副產物，由于與產物性質差別較小，分離困難，收率45%；第二步以乙酐作為酰化試劑，收率67%；第三步采用黃鳴龍法或金屬還原劑，收率50%；最后在堿性條件下水解，收率66%。

?(2)以2-甲墓呋喃為起始原料

以2-甲基呋喃為起始原料，經過丙?；?，再在氨溶液中擴環得到目標產物。兩步反應以2-甲基呋喃計的文獻總收率25%：

2-甲基呋喃的?；枰嶙鳛榇呋瘎?，但呋喃環不耐酸，收率50%；擴環反應需用極性有機溶劑，由于是堿性環境，呋喃環打開需較高溫度，還有可能被取代為吡咯環，所以收率也較低(45-50%)，另外因高溫導致的壓力較高。

專利2010102265672公開了一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產方法，屬于化學合成技術領域。包括在丙酸酐中加入固體酸，攪拌升溫，緩慢滴加2-甲基呋喃，反應得2-丙?；?5-甲基呋喃；然后在2-丙酰基-5-甲基呋喃中加入氨水、氯化銨和樹脂，反應后過濾除去催化劑，減壓去除溶劑，將氨氣抽出，取出溶液靜置，產物析出，加異丙醇重結晶，抽濾，濾液重結晶后過濾，真空干燥得到6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶。但是，該工藝存在是收率低，高溫高壓，且原料反應不徹底的缺陷。

有基于此，本發明在于研尋一種新的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產方法。

發明內容

為了解決上述的技術問題，本發明提供了一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法。

本發明是通過下述的技術方案來實現的：

一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法，包括如下步驟：

S1：二甲基呋喃的合成

20℃下，將15克丙酸酐和9.2克2-甲基呋喃混合，同時加入由0.45克85%的正磷酸及0.3克五氧化二磷，反應物變成淺綠色，反應溫度在10分鐘內升高至135℃；30分鐘內，在125-135℃的溫度下攪拌，隨后冷卻至80℃，然后加入1.6克水，在15分鐘內冷卻至60?℃；隨后在30分鐘內加入8?毫升25%氨水溶液，溫度最終升至80℃，停止冷卻攪拌，10分鐘后分層，得到14.430克5-甲基-2-丙酮基呋喃；

S2：2，3，5，6-四氟苯甲酰胺的合成

甲醇30毫升，氨水0.6毫升，催化劑是磷酸氫二胺0.5克和對甲苯磺酸0.025克，5.6克5-甲基-2-丙酮基呋喃，50℃反應4小時得到4.81克2-乙基-6-甲基3-吡啶酚。

上述的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法中，所述步驟S1中五氧化二磷為含P2O5量為76.96%。

上述的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法中，所述步驟S2中氨水濃度為25%。

上述的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法中，所述步驟S2中5-甲基-2-丙酮基呋喃的質量百分比濃度為96.5%。

本發明的反應式如下：

本發明的有益效果在于，合環過程中加入適量催化劑磷酸氫二銨和對甲苯磺酸，在50℃常壓條件下得到產品，原料反應徹底，反應時間短，收率高。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作更進一步的說明，以便本領域的技術人員更了解本發明，但并不因此限制本發明。

實施例1

S1：甲基呋喃的合成