[發(fā)明專利]制備9,11β-環(huán)氧甾族化合物的方法

無效

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• 申請日: 2013-11-28
• 公開（公告）號: CN103588853A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發(fā)明（設計）人: 褚定軍;張毅
• 申請（專利權）人: 浙江省天臺縣奧銳特藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學，具體涉及藥物中間體的制備方法，尤其涉及用于制備地塞米松和倍他米松系列藥品的關鍵中間體9,11β-環(huán)氧甾族化合物的制備方法。

背景技術

9,11β-環(huán)氧甾族化合物是地塞米松系列和倍他米松系列藥品的關鍵中間體，其結構式（式1）如下所示：

9,11β-環(huán)氧甾族化合物通過9位氟代可以很方便的制得地塞米松或倍他米松，通過3位、6位、16位、21位的一系列修飾可以制得系列藥品。

在中國專利CN101397319中提供了一種在脂肪醇、鹵代烴、酮類或醚類溶劑中通過生成鹵化物然后使用堿來進行環(huán)氧化再使用強堿水解制得9,11β-環(huán)氧甾族化合物的方法，在美國專利US3725392中也提供了一種類似的方法來制得9,11β-環(huán)氧甾族化合物。但是，上述方法在環(huán)氧和水解過程中會生成2-5%的有機雜質，影響了產(chǎn)品的質量和收率，因此，需要進一步改進。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計一種原料易得，操作簡便，提高產(chǎn)品質量和收率，適于工業(yè)化生產(chǎn)的9,11β-環(huán)氧甾族化合物的制備方法。

本發(fā)明提供了制備9,11β-環(huán)氧甾族化合物的方法。

式19,11β-環(huán)氧甾族化合物

本發(fā)明方法以9,11-雙鍵-21-酯甾族化合物為原料與鹵化劑在含70%高氯酸的適宜有機溶劑中反應，產(chǎn)生9α-鹵代-11β-酯-21-酯甾族化合物，然后將9α-鹵代-11β-酯-21-酯甾族化合物在低溫下與強堿在有機溶劑中反應，得到9,11β-環(huán)氧甾族化合物。

本發(fā)明方法包括下列步驟：

（1）在溶劑中，高氯酸存在下，式2的9,11-雙鍵-21-酯甾族化合物與鹵化劑反應；反應結束，加入水，產(chǎn)生沉淀，過濾，得到沉淀物為式3的9α-鹵代-11β-酯-21-酯甾族化合物；或在水析之前加入C₁-C₆的脂肪醇終止氧化反應，優(yōu)選脂肪醇為甲醇、乙醇或異丙醇，最優(yōu)選為甲醇；

（2）在溶劑中，式3的9α-鹵代-11β-酯-21-酯甾族化合物與強堿反應，通過確定不存在原料以及中間體后，使用有機酸調節(jié)pH至3-6終止反應；反應結束后，加入水析出式1化合物的沉淀，過濾，分離沉淀物式1的9,11β-環(huán)氧甾族化合物；或在水析前通過蒸餾去除大部分反應溶劑后再行水析得到式1的9,11β-環(huán)氧甾族化合物；

(3)純化：

式1的9,11β-環(huán)氧甾族化合物加熱至45℃溶于20-30倍重量比的二氯甲烷和甲醇混合溶液中，然后通過過濾、常壓蒸餾至65℃，冷卻至5℃以下、過濾、60℃常壓干燥，得到純化的9,11β-環(huán)氧甾族化合物。

本發(fā)明方法所述步驟（1）鹵化劑選自1，3-二溴-5,5-二甲基乙內酰脲（DBH）、N-溴代丁二酰亞胺（NBS）、N-氯代酰亞胺或二氯海因，優(yōu)選DBH，鹵化劑的用量為式2化合物的0.5至3摩爾比，優(yōu)選為0.65-0.8摩爾比，更優(yōu)選0.75-0.9倍摩爾比，最優(yōu)選為0.7摩爾比。

反應溶劑選自二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMAC)，溶劑量為式2的化合物0.5-10倍重量比，優(yōu)選為1-5倍重量比，最優(yōu)選為3.5倍重量比。

反應結束，加入70%高氯酸水溶液，產(chǎn)生沉淀，70%高氯酸水溶液的用量為式2的化合物0.5-3倍摩爾比，優(yōu)選為0.8-1.2倍，最優(yōu)選為1.0倍摩爾比。

反應溫度-20℃-50℃，優(yōu)選-5-10℃，最優(yōu)選為-2-2℃；反應時間1-4小時，通過HPLC或TLC來檢測反應，確定原料反應完全的時間。

反應結束，將反應物加入為式2的化合物的10-100倍重量的水中；或在水析之前加入醇，優(yōu)選為甲醇、乙醇或異丙醇，最優(yōu)選為甲醇終止反應，醇的用量為式2化合物的1-5倍重量比，優(yōu)選為3倍重量比。

本發(fā)明方法所述步驟（2）反應溫度為-20℃至20℃，優(yōu)選-10℃-0℃，最優(yōu)選為-5℃。