[發(fā)明專利]制備9,11β-環(huán)氧甾族化合物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310618900.8
• 申請日: 2013-11-28
• 公開（公告）號: CN103588853A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發(fā)明（設計）人: 褚定軍;張毅
• 申請（專利權）人: 浙江省天臺縣奧銳特藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

1.制備9,11β-環(huán)氧甾族化合物的方法，其特征在于，該方法包括下列步驟：

（1）在溶劑中，高氯酸存在下，式2的9,11-雙鍵-21-酯甾族化合物與鹵化劑反應；反應結束，加入水，產生沉淀，過濾，得到沉淀物為式3的9α-鹵代-11β-酯-21-酯甾族化合物；或在水析之前加入C₁-C₆的脂肪醇終止氧化反應，優(yōu)選脂肪醇為甲醇、乙醇或異丙醇，最優(yōu)選為甲醇；

（2）在溶劑中，9α-鹵代-11β-酯-21-酯甾族化合物與強堿反應，通過確定不存在原料以及中間體后，使用有機酸調節(jié)pH至3-6終止反應；反應結束后，加入水析出9,11β-環(huán)氧甾族化合物的沉淀，過濾，分離沉淀物9,11β-環(huán)氧甾族化合物；或在水析前通過蒸餾去除大部分反應溶劑后再行水析得到9,11β-環(huán)氧甾族化合物；

(3)純化：

9,11β-環(huán)氧甾族化合物加熱至45℃溶于20-30倍重量比的二氯甲烷和甲醇混合溶液中，然后通過過濾、常壓蒸餾至65℃，冷卻至5℃以下、過濾、60℃常壓干燥，得到純化的9,11β-環(huán)氧甾族化合物：

以下列反應式表示：

其中R₁為氫或C₁-C₆的低級烷基；優(yōu)選R₁為低級烷基，最優(yōu)選是-CH3；R₂為氫或C₁-C₄的低級烷基，最優(yōu)選R₂為-CH₃；R₃為-COH或-COCH₃，優(yōu)選為-COH。

2.根據(jù)權利要求1所述制備9,11β-環(huán)氧甾族化合物的方法，其特征在于，所述步驟（1）鹵化劑選自1，3-二溴-5,5-二甲基乙內酰脲、N-溴代丁二酰亞胺、N-氯代酰亞胺或二氯海因，優(yōu)選1，3-二溴-5,5-二甲基乙內酰脲，鹵化劑的用量為式2化合物的0.5至3摩爾比，優(yōu)選為0.65-0.8摩爾比，更優(yōu)選0.75-0.9倍摩爾比，最優(yōu)選為0.7摩爾比；反應溶劑選自二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，溶劑二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的量為式2的化合物0.5-10倍重量比，優(yōu)選為1-5倍重量比，最優(yōu)選為3.5倍重量比；

反應溫度-20℃-50℃，優(yōu)選-5-10℃，最優(yōu)選為-2-2℃；反應時間1-4小時。

3.根據(jù)權利要求1所述制備9,11β-環(huán)氧甾族化合物的方法，其特征在于，所述步驟（1）反應結束時，加入70%高氯酸水溶液，70%高氯酸水溶液的用量為式2化合物的0.5-3倍摩爾比，優(yōu)選為0.8-1.2倍，最優(yōu)選為1.0倍摩爾比；反應結束，將反應物加入為式2的化合物的10-100倍重量的水中；或在水析之前加入醇，優(yōu)選為甲醇、乙醇或異丙醇，最優(yōu)選為甲醇終止反應，醇的用量為式2化合物的1-5倍重量比，優(yōu)選為3倍重量比。

4.根據(jù)權利要求1所述制備9,11β-環(huán)氧甾族化合物的方法，其特征在于，所述步驟（2）反應溫度為-20℃至20℃，優(yōu)選-10℃-0℃，最優(yōu)選為-5℃；強堿為式3化合物的2.0-5.0摩爾比，優(yōu)選為3.0-3.5摩爾比，最優(yōu)選為3.15摩爾比；強堿為有機堿或無機堿，選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀，優(yōu)選為氫氧化鈉；或強堿溶解在溶劑中加入，所述溶劑選自水或低級脂肪醇，所述低級脂肪醇為甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為水；溶解堿的水或低級脂肪醇用量為式3的化合物0.5-3倍重量比，優(yōu)選為0.8-1.2倍，最優(yōu)選為1.0倍重量比。

5.根據(jù)權利要求1所述制備9,11β-環(huán)氧甾族化合物的方法，其特征在于，所述步驟（2）反應溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、低級脂肪醇或乙腈的一種或幾種混合溶劑，所述低級脂肪醇為甲醇、乙醇或異丙醇；優(yōu)選為二氯甲烷和甲醇混合溶劑或單一甲醇，最優(yōu)選為二氯甲烷和甲醇混合溶劑，二氯甲烷和甲醇混合溶劑比例為1:5至10:1，優(yōu)選為3:1至7:1，最優(yōu)選為5:1；溶劑量為式3的化合物的8至20倍重量比，優(yōu)選為9～12倍重量比，最優(yōu)選為12倍重量比。