[發明專利]一種多殺菌素衍生物的化學合成方法

有效

• 申請號: 201310613847.2
• 申請日: 2013-11-26
• 公開（公告）號: CN103626815A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 陳新;李龍;張曉琳;趙玲
• 申請（專利權）人: 武漢輕工大學
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 武漢開元知識產權代理有限公司 42104
• 代理人: 狄宗祿

技術領域

本發明涉及一種高效合成多殺菌素衍生物的合成方法，屬于化學合成技術領域。?

背景技術

多殺菌素類化合物是土壤放線菌刺糖多孢菌(Saccharopolysporaspinosa)在培養介質下，經過有氧發酵后的次級代謝產物。多殺菌素屬于大環內酯類化合物，它包含有一個多手性四核環系，大環上9-羥基和17-羥基分別聯接兩個不同的六元糖，其中17位聯接的是一個氨基糖，在9位上聯接的是一個鼠李糖，目前，分離出包括spinosyn?A，B，C，D，E，F，G，K，L，M，N，O，P，Q，R，S，T，U，V，W等20多個衍生物。?

目前，商品化品種有多殺菌素（spinosyns）（多殺菌素A和多殺菌素D的混合物），第二代多殺菌素殺蟲劑spinetorma。后者是由生物方法制備的粗產品多殺菌素L和J的混合物經過半合成方法制得，即通過多殺菌素J的5,6位雙鍵選擇性還原，及鼠李糖3‘位O-乙基化得到其主要成分，通過多殺菌素L鼠李糖3‘位O-乙基化得到次要組分。半合成方法對新的多殺菌素產品開發和生產中起到至關重要的作用。?

美國專利US?5362634?A公開了天然多殺菌素在C-21上被甲基化或乙基化取代的衍生物，美國專利US?60/153,513.公開了天然丁烯多殺菌素在C-21上3-4碳鏈取代的衍生物。美國專利US?6001981?A公開了多殺菌素化合物的化學修飾合成，包括結構中的氨基糖、鼠李糖及大環的化學修飾。目前，多殺菌素9位鼠李糖的去除，采用的是操作復雜的堿消去反應；多殺菌素9位的修飾，側重于鼠李糖取代基的修飾，少數糖苷化反應采用的是溴苷的方法進行，但反應條件苛刻，效率不高。?

針對以上研究和生產中的需要和現有方法的不利因素，有必要建立一種高效、簡便易行、反應條件溫和、催化體系高效的多殺菌素衍生物合成方法，為多殺菌素的篩選和半合成生產提供技術保障。?

發明內容

發明目的在于提供一種效率高，反應條件溫和，操作簡便的多殺菌素衍生物的合成方法。本發明的目的可以通過以下技術方案來實現。?

1.一種多殺菌素衍生物的合成方法，其特征是該方法包括如下步驟：?

（1）多殺菌素局部酸水解去除甲氧基化α-L-鼠李糖獲得C-9假糖苷配基，鹽酸溶液濃度為0.5-1.0mol·L^-1，溫度為70-90℃，反應時間為3-5h；?

（2）全苯甲酰單糖的合成，在溶劑中反應，生成全苯甲酰單糖，單糖、苯甲酰氯的摩爾比是1:2-10，反應時間為8-36h；?

（3）1-OH苯甲酰基單糖的合成，全苯甲酰單糖在THF中和甲胺乙醇溶液反應，全苯甲酰單糖，甲胺乙醇的摩爾比為1:3-8，反應時間為1-5h；?

（4）單糖三氯異胺酯的合成，1-OH苯甲酰基單糖、三氯乙腈和催化劑在無水二氯甲烷中于惰性氣體保護下反應生成單糖三氯異胺酯，1-OH苯甲酰基單糖、三氯乙腈和催化劑的摩爾比為1:8-15:0.5-1.0，反應時間為10-30h；?

（5）多殺菌素不同單糖苷衍生物的合成，C-9假糖苷配基、單糖三氯異胺酯、催化劑和分子篩在惰性氣體保護下，在溶劑中發生糖苷化反應，C-9假糖苷配基、單糖糖三氯異胺酯、催化劑的摩爾比是1:1.0-5.0：0.05-0.2，C-9假糖苷配基和分子篩的重量比為1:1.0-5.0，反應時間為8-20h。?

所述的單糖糖基為全苯甲酰化葡萄糖基、全苯甲酰化半乳糖基、全苯甲酰化鼠李糖基。?

所述的全苯甲酰單糖合成反應溶劑為無水吡啶。?

所述的單糖三氯異胺酯合成的催化劑為1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯。?

所述的糖苷化反應，C-9假糖苷配基和單糖糖三氯異胺酯和催化劑的摩爾比為1:1.0-5.0；、0.05-0.2；C-9假糖苷配基和分子篩的重量比為1:1.0-5.0。?

所述的糖苷化反應的催化劑為三氟甲磺酸三甲基硅醇酯。?

所述的單糖三氯異胺酯的合成和糖苷化反應的惰性氣體為氮氣、氬氣或氦氣。?

所述的糖苷化反應的溶劑為無水二氯甲烷或三氯甲烷。?

以下進一步詳細描述本發明的技術方案?

本發明的方法，可以用下述反應式表示：?

本發明的方法中，采用多殺菌素為原料，通過局部酸水解，獲得C-9假糖苷配基，與由單糖經過三步反應合成糖基配體，即苯甲酰基三氯異胺酯進行糖苷化反應得到多殺菌素的糖苷化衍生物。?