[發明專利]大環多酚化合物及其制備與在制藥中的應用

有效

• 申請號: 201310610785.X
• 申請日: 2013-11-26
• 公開（公告）號: CN103641871B
• 公開（公告）日: 2018-04-10
• 發明（設計）人: 孫連娜;黃豆豆;李君麗;韓軍;梁鳳英;陳萬生
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C07H15/203;C07H1/08;A61K31/7048;A61P3/10;A61P1/16
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司31203
• 代理人: 陸林輝

技術領域

本發明涉及中藥，具體涉及中藥的用途，尤其涉及大環多酚化合物及其制備與在制備防治糖尿病及肝纖維化藥物中的用途。

背景技術

糖尿病是一種由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂疾病。隨著人類生活方式的變化，糖尿病的發病率逐步升高，預計到2025年達到3億人，嚴重地危害著人類健康和社會發展。糖代謝異常是糖尿病的主要病理因素，而其中參與糖代謝的相關酶對糖代謝有著重要的影響，因此調節糖代謝酶的活性對糖尿病的治療有重要意義（基于糖代謝酶調節作用的中藥抗糖尿病研究進展，中國中藥雜志，2012，37(23)：3519-3525）。降糖藥物通常有中藥和西藥。其中常用的口服降糖藥物以非胰島素類藥物為主，分為非胰島素類促胰島素分泌劑類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類、胰島素增敏劑類等。現代藥理研究證明，很多中藥具有降糖作用。中藥因其高效低毒作用而被廣泛研究和應用，多種中藥提取物和成分被證實為糖代謝酶的調節劑，與西藥相比，中藥治療糖尿病具有副作用小和價格低廉等優點，具有較好的臨床前景。

肝纖維化(hepatic fibrosis，HF)是多種致病因子，如病毒、慢性肝炎、慢性酒精中毒、肝臟瘀血、脂肪肝等引起肝臟損傷和炎癥所導致的肝內纖維結締組織廣泛增生和沉積。美國著名肝病學家Friedman SL曾指出，誰能阻斷或延緩肝纖維化的發生，誰就將治愈大多數慢性肝病。肝星狀細胞(hepatic stellate cell，HSC)的激活并轉化為肌成纖維細胞(myofibroblast，MFB)是肝纖維化發生的中心環節，活化后的HSC合成大量的細胞外基質(extracellular matrix，ECM)，過多的ECM在肝臟內不斷沉積，引起肝臟正常結構破壞及肝功能的紊亂并最終導致肝纖維化。轉化生長因子(TGF-β1)是屬于一組新近發現的調節細胞生長和分化的TGF-β超家族，研究顯示TGF-β1在肝纖維化的發生發展中起著重要的作用（雷帕霉素與大鼠肝纖維化演變的相關研究2013，17(2)：259-261；肝纖維化研究進展，2012，8(10)：199-201）。大量的臨床實踐和實驗研究表明，中藥從多方面、多途徑、多環節具有不同程度的抗肝纖維化作用，且療效肯定、副作用少。

隨著對糖尿病相關并發癥研究的進一步深入，糖尿病相關肝損傷也越來越受到學者們的重視。目前有許多資料證實糖尿病與肝纖維化之間存在關聯，但糖尿病相關肝纖維化發病機制尚未闡明。由于目前對糖尿病相關肝纖維化的研究不多，故針對其特異性干預的藥物報道甚少，目前針對糖尿病相關肝纖維化的治療藥物包括替米沙坦和辛伐他汀等。與西藥相比，中藥具有多靶點、多途徑、高效、低毒等特點，對于糖尿病相關肝纖維化的治療具有良好的臨床前景。

中藥趕黃草(Penthorum chinense Pursh）又名扯根菜、水澤蘭、山珍珠等，據《天寶本草》、《救荒本草》等記載，趕黃草具有通絡活血、祛瘀除濕、活血散瘀等作用，文獻報道趕黃草具有防治肝炎、肝保護的藥理活性。本發明人從中分離得到一系列大環多酚類化合物。大環多酚類化合物具有抗丙肝的藥理作用（Two antiviral compounds from the plant Stylogne cauliflora as inhibitors of HCV NS3protease，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2003,13(17)：2925-2928），但綜觀國內外的報道，均未見該類化合物降血糖及抗肝纖維化的藥理報道。本發明人經過研究表明從趕黃草中提取分離得到的大環多酚化合物具有抗糖尿病及肝纖維化作用，因此，可進一步研究開發抗糖尿病及肝纖維化的新藥。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于的目的在于研究設計從趕黃草中提取分離得到大環多酚化合物的制備與制藥用途。

本發明提供了一種大環多酚化合物，具有以下結構式Ⅰ：

其中，R₁為H或

R₂為。

本發明所述大環多酚化合物是從中藥趕黃草提取制備得到。

本發明所述大環多酚化合物包括下列化合物：