[發(fā)明專利]一種甲維鹽中間體的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310608796.4
• 申請日: 2013-11-25
• 公開（公告）號: CN103601776A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張林芳;苑敬林;韋能春;王宗;曹同波;王成;褚彬彬;王鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 京博農(nóng)化科技股份有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 濟(jì)南舜源專利事務(wù)所有限公司 37205
• 代理人: 苗峻

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體涉及一種甲維鹽的中間體氧化物的制備方法。

背景技術(shù)

甲維鹽，全稱甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽，化學(xué)名稱：4'-表-甲胺基-4'-脫氧阿維菌素B1苯甲酸鹽，是一種殺蟲殺螨劑，從發(fā)酵產(chǎn)品阿維菌素B1開始合成的一種新型高效半合成抗生素殺蟲劑，它具有超高效，低毒（制劑近無毒），低殘留，無公害等生物農(nóng)藥的特點，與阿維菌素B1比較首先殺蟲活性提高了3個數(shù)量級，對鱗翅目昆蟲的幼蟲和其它許多害蟲的活性極高，既有胃毒作用又兼觸殺作用，在非常低的劑量（0.084～2g/ha）下具有很好的效果，而且在防治害蟲的過程中對益蟲沒有傷害，有利于對害蟲的綜合防治，另外擴(kuò)大了殺蟲譜，降低了對人畜的毒性。

現(xiàn)有生產(chǎn)工藝是通過阿維菌素B1與氯甲酸酯類化合物反應(yīng)生成5位有氯甲酸酯類保護(hù)基的阿維菌素B1，然后加入四甲基乙二胺、二甲基亞砜，再滴加二氯磷酸苯酯的二氯甲烷溶液，反應(yīng)得到4-OH被氧化生成4位羰基即甲維鹽的中間體氧化物4-表-4-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿維菌素B1。其不足之處在于：（1）反應(yīng)溫度均在-15℃以下，其能耗高；（2）采用的二氯磷酸苯酯價格昂貴，極易被氧化，造成甲維鹽的生產(chǎn)成本偏高。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種甲維鹽中間體的制備方法，采用成本更低的固體光氣代替成本昂貴的二氯磷酸苯酯，來生產(chǎn)甲維鹽的中間體氧化物4-表-4-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿維菌素B1。該方法工藝條件溫和，生產(chǎn)成本低，提高了甲維鹽的中間體氧化物的含量和收率，為制備高純度的甲維鹽奠定了良好的基礎(chǔ)。

一種甲維鹽中間體的制備方法，所述甲維鹽中間體為4-表-4-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿維菌素B1，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

所述甲維鹽中間體的制備方法，反應(yīng)路線如下：

其中，上述反應(yīng)方程式中化合物Ⅰ的名稱為阿維菌素B1，是由阿維菌素B1a和阿維菌素B1b混合而成，其中阿維菌素B1a不低于90%，阿維菌素B1b不超過5%；化合物Ⅱ的名稱為4-表-5-甲酸烯丙酯基-阿維菌素B1，化合物Ⅱ是阿維菌素B1的5位OH的取代物；化合物Ⅲ的名稱為4-表-4-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿維菌素B1。

本發(fā)明所述的甲維鹽中間體的制備方法，具體步驟如下：

（1）將阿維菌素B1和二氯甲烷加入反應(yīng)器中，攪拌溶解后，降溫至-15℃以下，再分別滴加氯甲酸烯丙酯和四甲基乙二胺；

（2）步驟（1）滴加完成后，升溫至-5℃～-15℃，分別加入二甲基亞砜和四甲基乙二胺，再滴加溶有固體光氣的二氯甲烷溶液；

（3）步驟（2）滴加完成后，升溫至-5℃～5℃進(jìn)行保溫反應(yīng)；

（4）步驟（3）所述保溫反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值，分層取油相，脫溶干燥，即得產(chǎn)品4-表-4-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿維菌素B1。

本發(fā)明采用冷鹽，即液體氯化鈣來降溫，其目的是阿維菌素B1中的5-OH被氯甲酸烯丙酯保護(hù)生成5-OCOA。

步驟（1）中所述阿維菌素B1與二氯甲烷的重量比1:5-7，這是最佳重量比范圍。若重量比過大，則會影響反應(yīng)的正常進(jìn)行，若重量比過小，則會浪費溶劑，增加生產(chǎn)成本。

步驟（1）中所述阿維菌素B1、氯甲酸烯丙酯和四甲基乙二胺的摩爾比為阿維菌素B1：氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺=1:1-3:2-6。氯甲酸烯丙酯作為保護(hù)劑，將阿維菌素B1中的5位-OH保護(hù)起來形成5位-OCOA，同時產(chǎn)生HCl；四甲基乙二胺作為縛酸劑，吸附HCl形成四甲基乙二胺鹽酸鹽，促使反應(yīng)正向進(jìn)行，生成化合物Ⅱ4-表-5-甲酸烯丙酯基-阿維菌素B1。

步驟（2）中所述固體光氣與二氯甲烷的重量比為0.2-0.25:1。由于二氯甲烷的沸點為39.8℃，溫度超過30℃時容易揮發(fā)，所以配置含有固體光氣的二氯甲烷溶液時控制溫度為10℃-30℃。

步驟（1）所述的阿維菌素B1與步驟（2）中所述的二甲基亞砜、四甲基乙二胺和固體光氣的摩爾比為阿維菌素B1：二甲基亞砜：四甲基乙二胺：固體光氣=1:2-3:1.5-4:0.6-3。所述步驟（2）是將固體光氣與二甲基亞砜反應(yīng)生成從而對阿維菌素B1的4-OH進(jìn)行氧化。

步驟（2）所述的四甲基乙二胺不僅作為縛酸劑，吸附HCl形成四甲基乙二胺鹽酸鹽，促使反應(yīng)正向進(jìn)行，而且將固體光氣解聚成ClCOCl，進(jìn)一步促使反應(yīng)正向進(jìn)行。

步驟（3）所述保溫反應(yīng)的時間為1.5h-5h。