[發明專利]一種改進的制備艾塞那肽緩釋微球的方法

有效

• 申請號: 201310608433.0
• 申請日: 2013-11-25
• 公開（公告）號: CN103585114A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 劉慧;陶安進;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K38/22
• 代理公司: 北京萬慧達知識產權代理有限公司 11111
• 代理人: 楊穎;張金芝

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種改進的制備艾塞那肽緩釋微球的方法。

背景技術

緩釋微球是一種重要的緩釋型藥物輸送系統。其通過將活性成分包封入聚合物中，使活性成分長期穩定地從微球中釋放出來，從而達到緩釋控釋的目的。

已經報道的微球制備方法有多種，例如溶劑揮發法，相分離法，噴霧干燥法，低溫噴霧提取法等。

相分離法工藝基本步驟為：在高分子材料溶液中，將藥物溶解或分散成混懸液或乳狀液，通過降低溫度、調節pH值或加入脫水劑、非溶劑等方法，使高分子材料溶解度降低而從溶液中析出，最后固化成球。相分離過程主要用于水溶性藥物，如：蛋白質、多肽、疫苗等。常用的有機溶劑有：二氯甲烷、乙腈、醋酸乙酯和甲苯等。制備過程受高分子材料影響較大，還有溶劑殘留問題。而美國Amylin公司即采用相分離法制備了長效艾塞那肽緩釋劑型Bydureon，其也可稱為W/O/O凝聚法，制備工藝較為復雜。首先將藥物溶解于水相，與含有聚合物的油相乳化，制備W/O初乳，再采用二甲基硅油凝聚微球，庚烷/乙醇固化得到緩釋一周的艾塞那肽微球。該方法使用多種有機溶劑，后期還需采用大量的庚烷漂洗，以及長達84h的真空氮氣吹掃，以便去除微球中殘留溶劑，其成本較高且環境友好性差，同時使用溶劑的后期處理也存在諸多問題。

針對這些問題，文獻報道中對艾塞那肽微球開展的研究多集中于采用溶劑揮發法方面，該方法也是多肽蛋白類藥物最常用的制備方法。溶劑揮發法又分為復乳溶劑揮發法和單乳溶劑揮發法。

復乳溶劑揮發法，又有W/O/W法、S/O/W法等。W/O/W法大致操作是：將蛋白質、多肽藥物溶解在水溶液中，然后將得到的含有藥物的水溶液（W）分散在含有聚合物的有機溶劑(O)中，形成一級乳液(W/O)，再將其分散在另一個水相(W)中，形成二級乳液(W/O/W)，待有機溶劑揮發后，聚合物析出，得到包封了藥物的微球。采用該方法時，藥物以水溶液形式被包封，使工藝放大成為可能，并且可得到較高的包封率和收率，但需要兩步乳化，存在制備過程繁瑣，工藝中的影響因素較多等問題，同時由于制備過程中需要超聲、均化或高速剪切處理，增加了多肽蛋白藥物與油水界面的接觸，使藥物易于降解。而S/O/W法只進行一步乳化，因而處方工藝的影響因素較W/O/W法較少，藥物多以微米級粒子的形式懸浮于油相中，再用外水相乳化后制備。該方法可避免油水界面對藥物穩定性的影響，但由于藥物微粒以固體粒子的形式被包裹，存在包封率低等問題，并且該工藝需先將藥物制備成微米級，在制備工藝的選擇和制備過程中也存在藥物尤其是多肽蛋白類藥物的穩定性及無菌操作等問題。