[發明專利]二茂鐵衍生物、制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201310608170.3
• 申請日: 2013-11-26
• 公開（公告）號: CN103601762B
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 雍建平;盧燦忠
• 申請（專利權）人: 中國科學院福建物質結構研究所
• 主分類號: C07F17/02
• 分類號: C07F17/02;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞

本發明公開式I所示的二茂鐵衍生物及其鹽其中：Z為O或NH；R選自氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基，n為0?5的整數，R可以相同或不同。本發明還提供式I化合物、制備方法及醫藥用途，該類化合物具有抗腫瘤活性，可以作為治療腫瘤、癌癥等疾病的候選藥物或先導化合物。

技術領域

本發明涉及一類結構新穎的含異噁唑雜環的二茂鐵衍生物及含該類衍生物的藥物組合物及其用途。具體而言，該類二茂鐵衍生物對肺癌細胞株A549、大腸癌細胞株HCT-116和乳腺癌細胞株MCF-7具有較強的抑制活性。可作為治療腫瘤、癌癥等疾病的藥物或先導化合物。

背景技術

二茂鐵（Ferrocene）是1951年由Kealy和Pauson等合成的一種具有具有獨特的夾心結構化合物，二價鐵離子被夾在兩個平面環之間互為交錯構型。隨著研究的深入，國內外已經合成了許多結構各異的二茂鐵衍生物。二茂鐵及其衍生物因其自身的特點：(1)芳香性，能發生取代反應，易進行修飾；(2)親脂性，能夠通過細胞膜與細胞內的各種酶相互作用；(3)低毒性，能夠在體內進行代謝；(4)抗腫瘤活性等。二茂鐵衍生物已被廣泛的應用于不對稱催化、磁性材料、非線性光學材料、液晶材料及醫藥等領域。尤其是在醫學領域，二茂鐵衍生物顯示出更為突出的活性：E.I.Edwards等將二茂鐵引入青霉素和頭孢菌素后，其殺菌活性大大提高(E.I.Edwards,et al.J.Organomet.Chem.1975,85:C23)；A.R.Tajcrak等研究表明二茂鐵衍生物具有殺蟲活性；A.Rosenefeld等研究表明二茂鐵修飾的順鉑衍生物具有相當強的抑制白血病活性，而且其腎毒比cis-DDP低的多(A.Rosenfeld,etal.Inorg.Chim.Acat.1992,201:219)；E.W.Neuse等人研究表明二茂鐵衍生物具有獨特的抗腫瘤、抗癌活性(E.W.Neuse.J.Inorga.Organoment.Polymers and Materials.2005,15(1):3-32)；E.I.Klimova等人研究表明含環丙烷的二茂鐵衍生物具有較強的抗炎活性(E.I.Klimova,etal.J.Organomet.Chem.2012,708-709:37-45)；X.F.Huang等合成了一系列含吡唑環的二茂鐵衍生物，活性研究表明部分化合物具有比5-氟尿嘧啶強的抗癌活性(X.F.Huang,etal.J.Organomet.Chem.2012,706-707:113-123)；W.Liu等合成了一系列二茂鐵脲衍生物，活性研究表明部分化合物具有較強的抑制HIV-1蛋白酶活性(W.Liu,etal.Appl.Organomet.Chem.2012,26:189-193)；二茂鐵喹啉衍生物(FQ,SSR97193)具有很強的抗瘧疾活性，已進入二期臨床研究。

美國專利申請8426462B2公開了含芳香環的二茂鐵衍生物對人乳腺癌細胞株MDA-MB-231和前列腺癌細胞株PC-3具有很強的抑制活性。

異噁唑雜環是一種具有潛在生物活性的功能基團，通常被引入藥物分子以提高活性，王建武等將異噁唑雜環基團引入甘草次酸和11-脫氧甘草次酸，合成了結構新穎的含異噁唑雜環的甘草次酸衍生物，活性研究表明該類化合物具有很強的抗炎、鎮痛、保肝、抗腎損傷、抗胃潰瘍等活性(徐為人,等.中草藥.2011,42(6)：1177-1179).

在本發明中，我們將異噁唑雜環引入二茂鐵母核，合成了一系列結構新穎的含異噁唑雜環的二茂鐵衍生物，并對該類化合物進行了初步的體外抑肺癌細胞株A549和大腸癌細胞株HCT-116活性研究，結果表明部分化合物在1×10^-4M濃度下對肺癌細胞株A549具有較強的抑制活性；部分化合物在1×10^-4M濃度下對大腸癌細胞株HCT-116具有較強的抑制活性；部分化合物在1×10^-4M濃度下對乳腺癌細胞株MCF-7具有較強的抑制活性；可作為抗腫瘤藥物的候選化合物或先導化合物。

發明內容