[發明專利]一種合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法

有效

• 申請號: 201310605655.7
• 申請日: 2013-11-26
• 公開（公告）號: CN103626791A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 王憲學;鄭鵬
• 申請（專利權）人: 大連聯化化學有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 大連博晟專利代理事務所(特殊普通合伙) 21236
• 代理人: 于忠晶

技術領域：

本發明屬于有機化合物合成領域，涉及3-氨基-4-氟苯硼酸的制備方法。

背景技術：

????目前文獻檢索未發現3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法。與3-氨基-4-氟苯硼酸結構最相近的3-氨基-4-氟苯硼酸頻哪醇酯基本上是采用2-氟-5-溴苯胺與頻哪醇二硼在PdCl₂(dppf)催化下制得。由3-氨基-4-氟苯硼酸頻哪醇酯脫頻哪醇制備3-氨基-4-氟苯硼酸理論上是可能的，但是這樣一來就多了一步反應，這條路線另外一個缺點是2-氟-5-溴苯胺價格昂貴，不易得。

發明內容：

本發明的目的是克服上述不足問題，提供一種合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法，采用對氟苯基格氏試劑，與硼酸三甲酯反應生成對氟苯硼酸，再進一步用對氟苯硼酸進行硝化、還原生成產品。此方法原料易得、操作簡單，成本較低，提供一種制備3-氨基-4-氟苯硼酸的適宜路徑。

本發明為實現上述目的所采用的技術方案是：包括以下三個步驟：

第一步硼化：將對氟溴苯制成格氏試劑，然后與硼酸三甲酯反應得到對氟苯硼酸中間體A；

第二步硝化：中間體A與發煙硝酸硝化反應生成3-硝基-4-氟苯硼酸中間體B；

第三步氫化還原：中間體B在鈀碳的催化下加氫生成產品3-氨基-4-氟苯硼酸。

所述第一步硼化：先將對氟溴苯和四氫呋喃的混合液滴入鎂中，加熱引發，滴完后50^oC保溫1小時，降溫至-30^oC下，滴入硼酸三甲酯，反應3小時后，用鹽酸水溶液淬滅，再用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌有機相，濃縮有機相至不流液，加正庚烷打漿，過濾，干燥得到中間體A。

所述第二步硝化：將發煙硝酸降溫至-20^oC～-55^oC，劇烈攪拌，再將對氟苯硼酸緩慢分批加入發煙硝酸中，加料完畢后保溫反應2小時，反應完畢后反應液快速倒入事先準備好的碎冰中，劇烈攪拌，用碳酸鈉調pH值為3～6，再用乙酸乙酯萃取、硫酸鎂干燥、濃縮、正庚烷打漿、過濾，干燥得到中間體B。

所述第三步氫化還原：中間體B與甲醇、鈀碳置于加氫釜中，升溫至55^oC做加氫反應，反應完畢后將反應液用布氏漏斗抽濾除去鈀碳，濃縮至不流液，用有機溶劑打漿，真空干燥，產品重結晶得淡灰色固體，真空干燥，得到最終產品。

所述第一步中對氟溴苯、鎂與硼酸三甲酯摩爾比為1.0:?1.05-1.2：1.1-1.2。

所述第二步中對氟苯硼酸與發煙硝酸摩爾比為1.0:16.7-23.4。

所述第一步中原料對氟溴苯純度大于98%。

所述第二步中原料發煙硝酸純度大于98%。

所述有機溶劑可以為乙酸乙酯、乙醇和正庚烷等既可以易回收又不與反應原料和產物發生化學反應的惰性溶劑。

本發明的反應機理如下：

本發明合成路線簡單，原料易得、操作簡單，成本較低，每步收率較高，提供了一種制備3-氨基-4-氟苯硼酸的適宜路徑，滿足目前對本發明產品的廣泛需求。

具體實施方式：

????下面結合具體實施例對本發明作詳細說明，但本發明并不局限于具體實施例，所有在本發明構思范圍內的技術方案均在本發明保護范圍內。

實施例1

一種制備3-氨基-4-氟苯硼酸的方法，用對氟苯基格氏試劑，與硼酸三甲酯反應生成對氟苯硼酸，再進一步用對氟苯硼酸進行硝化、還原生成產品。

本發明的反應機理如下：

具體工藝：

第一步硼化：將鎂屑14.59g（1.05eq）和50ml?THF加入到1000ml四口燒瓶中，通氮氣。將溶有原料對氟溴苯100g（1.0eq）的THF溶液向瓶中滴加十分之一，50℃引發反應，滴加完畢后加熱回流2小時。在-5^oC下將格氏試劑滴加到硼酸三甲酯65.31g（1.1eq）中。滴完后攪拌3小時。在0℃下用濃度2M/L的HCl調節pH=4-5,攪拌0.5h后分液，水相用乙酸乙酯（EA）萃取，每次200ml。有機相再用300ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，分離有機相，將有機相旋干，用250ml正庚烷打漿，得到類白色固體50g，收率為56%，核磁¹H?NMR含量≥97%。