[發明專利]一種穩定的PGE1凍干乳及其制備方法

有效

• 申請號: 201310603102.8
• 申請日: 2013-11-26
• 公開（公告）號: CN103637985A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 胡子睿;王偉;盧迪;楊青松;劉玉靜;肖萱
• 申請（專利權）人: 北京泰德制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/5575;A61K47/26;A61K47/22;A61P9/08
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體來說涉及一種穩定的PGE1凍干乳及其制備方法。?

背景技術

PGE1，又名前列腺素E1，是廣泛存在于體內的生物活性物質。瑞典科學家?

Burgstrom等三人因為發現PGE1并對其展開的相關藥理研究，而獲得了1982年的諾貝爾醫學獎。?

發明內容

由于PGE1具有極強的擴張血管的藥物機制，能夠有效治療慢性動脈閉塞癥等疾病，因此早在20世紀70年代就開始作為藥物進行開發。由于PGE1幾乎不溶于水，且穩定性較差，因此早期主要使用助溶劑或環糊精包裹，制作成為凍干粉針。凍干粉針屬于全身用藥，其濃度較大（通常為0.1mg/ml左右），由于前列地爾的藥理活性極強，會造成全身血管腫脹及疼痛等嚴重的副作用，因此臨床應用性很差。?

為了解決前列地爾凍干粉針臨床應用的問題，PGE1注射液由日本科學家研制成功，并于20世紀80年代在日本上市。北京泰德制藥股份有限公司從日本成功引進了該技術，并于1995年在國內上市。目前前列地爾注射液在國內上市十余年，年產量達到千萬支。?

PGE1注射液中含有磷脂包裹的微小油滴組成的脂微球，其平均粒徑在0.2μm左右。前列地爾分布于脂微球中，脂微球由于具有磷脂外殼，因此可以富集于體內毛細血管的血栓位置，從而形成靶向作用。由于脂微球具有靶向作用，前列地爾注射液中前列地爾的含量僅為5μg/ml，在保證藥效的前提下極大降低了藥物的副作用。?

由于PGE1注射乳劑采用了高溫滅菌工藝，致使PGE1的含量有所降低，降解產物的含量則顯著升高，由于PGE1的貯存條件（0-5℃）較為苛刻，有效期僅為1年。為了避免現有PGE1注射乳劑中存在的不穩定性和有效期短等缺陷，本領域人員進行了PGE1凍干乳劑的研究。中國專利CN1903206A采用人血清白蛋白與糖類物質一起作為凍干保護劑來控制藥物含量，提高藥物穩定性，但是由于人血清白蛋白為血液制品，屬高風險藥品，失重無法完全排除傳染已知或未知致病因?子或病毒的可能性，因此，使用其作為輔料存在潛在風險。中國專利CN101843594采用環糊精包合PGE1結合形成包合物的形式，增加PGE1的產品的穩定性，降低注射用PGE1凍干乳劑中游離PGE1的水平，進一步降低血管刺激性的。但目前對環糊精輔料及其包合物在體內的安全性了解尚不深入，其靜脈制劑隨用量增加存在一定的腎毒性和溶血性。文獻報道，靜脈注射羥丙基β－環糊精的不良反應主要集中表現為腎毒性和溶血性，主要與該輔料的已知雜質β－環糊精有關，此雜質首先引起腎小管遠端空泡樣病變，隨后在表皮細胞內出現巨大的溶酶體和明顯的針狀結晶體，現推測該結晶體很有可能是環糊精與膽固醇或脂蛋白的復合物。進而出現細胞器的顯著性變化，諸如線粒體腫脹變形、高爾基體和滑面內質網基底部的細胞出現細胞間緊密連接不可逆的斷裂，這種結果直接導致腎功能的減退甚至喪失。所以對羥丙基β－環糊精應非常嚴格的限定環糊精的殘留量。雖然使用環糊精及其衍生物制成的凍干制劑，在處方中沒有添加乙醇、丙二醇等混合溶劑，對血管的刺激性有一定的改善，但由于我們對其溶解機理、體內外的存在形式以及藥物和輔料的體內代謝行為尚不清楚，由此引發如下思考：環糊精包合在增加藥物溶解度的同時會伴隨著藥物效用的降低而降低，無法準確預測其在體內的分布規律等。同時由于環糊精類輔料多為人工合成的藥用輔料，在合成的過程中會有難以分離的副產物生成，增加了產生毒副作用的風險。?

為了解決現有技術中對凍干制劑加入輔料過多，如白蛋白或環糊精及其衍生物或乳糖等有可能引起未知副作用，影響患者安全等問題。本發明人通過研究發現，采用精制蔗糖作為凍干保護劑，在處方中加入維生素E可以可很好的解決以上問題。在凍干過程中，水分升華去除，油滴分布在凍干保護劑的結晶間隙中，加水后，保護劑迅速溶解，油滴重新分布于水相中幸存均一的乳劑。該方法制備溫度低，且可采用低溫過膜除菌，因此適用于熱敏感藥物干乳的制備。而蔗糖和葡萄糖可以形成一種無定型基質，這種基質存在一個特殊的玻璃化轉變溫度（Tg），當低于這個溫度時，基質以玻璃態存在，而當介于這個轉變溫度與熔點之間時，基質以橡膠態存在，它具有很高的粘度，未凍結的水分子圍繞著冰晶存在于其中，在凍干過程中，這種高粘度的基質會降低水分子的流動性，減少冰晶的產生從而有利于乳劑的穩定。?

發明內容?