[發明專利]注射用洛鉑藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310600740.4
• 申請日: 2013-11-25
• 公開（公告）號: CN103599079A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 陳慶財;陳祥峰;李曉昕;賈元超
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/282;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/26;A61K47/10;A61K47/18;A61P35/00
• 代理公司: 南京君陶專利商標代理有限公司 32215
• 代理人: 奚勝元

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種注射用洛鉑藥物組合物及其制備方法。

背景技術

洛鉑（Lobaplatin，D19466），化學名為1,2-二氨甲基-環丁烷-乳酸合鉑，是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗腫瘤藥。化學式I所示為洛鉑三水合物的結構：

??

I

洛鉑是由德國愛斯達制藥股份有限公司（Asta?Medica?AG）研制，2003年國家食品藥品監督管理局批準洛鉑作為國家一類新藥上市。洛鉑屬烷化劑，對多種動物和人腫瘤細胞株有明確的細胞毒作用，與順鉑的抑瘤作用相似和較強，對耐順鉑的細胞株，仍有一定的細胞毒作用，其毒性較小，溶解度好，在水中穩定。主要針對不能手術的轉移性乳腺癌、不能手術的轉移性小細胞肺癌、慢性粒細胞性白血病患者。

洛鉑無水物具有潮解性，吸水性強，易于變粘，難以制成制劑。一般用于制備注射用洛鉑凍干粉針制劑所使用原料為洛鉑三水合物，其含水量在12%左右，而洛鉑凍干粉針制劑標準要求水分要控制在3%以下，因此開發制備穩定的洛鉑藥凍干粉，降低成品制劑的含水量是制備工藝的關鍵技術。

貴州益佰制藥股份有限公司的專利申請CN101953805A公開了一種水分含量較低的洛鉑凍干粉針制劑的制備方法，不但需要對凍干曲線進行嚴格而復雜的控制，而且最終凍干成品的有關物質和水分含量均較高，增加了臨床使用中的風險。

以上現有技術采用較為繁瑣的制備方法制備洛鉑制劑，造成制備過程時間較長，且該工藝造成凍干過程較長且對生產設備傷害較大。

發明內容

為了克服上述凍干制劑有關物質和水分含量高的問題，本發明提供了一種簡單可行的制備工藝，通過該制備工藝獲得的最終產品有關物質和水分含量較低，具有更好的外觀性狀，凍干時間較短，各項指標均達到較高標準要求。

在開發洛鉑新型藥物組合物及其制備方法的過程中，發明人進行了大量的實驗研究，在研究過程中發現在洛鉑水溶液中加入少量的賦形劑，不但能夠使凍干成品具有良好的外觀，而且能夠明顯降低成品的含水量，使制劑成品具有穩定的狀態并在較長的時間內保持良好的穩定性，而且該制備工藝無需繁瑣的凍干工藝。此外，發明人還意外地發現，當選用多糖類物質作賦形劑時，效果明顯更優。

本發明注射用洛鉑藥物組合物及其制備方法是采取以下技術方案實現：

本發明提供一種注射用洛鉑藥物組合物，其含有洛鉑和賦形劑，洛鉑與賦形劑的質量比為1：0.1~5。

本發明的藥物組合物，其中洛鉑與賦形劑的質量比優選為1：1~3；每單位制劑中洛鉑的含量優選為1~100mg；洛鉑的存在形式可以為無水物或三水合物。?

本發明的洛鉑藥物組合物，所述賦形劑可以選自：單糖、二糖、多糖、多元醇、氨基酸或其他藥學上可接受的具有凍干保護作用的賦形劑中的一種或幾種?；

????所述單糖優選乳糖或蔗糖，所述二糖優選葡萄糖、果糖或半乳糖，所述多糖優選為右旋糖酐，所述多元醇優選為甘露醇、山梨醇或聚乙二醇，所述氨基酸優選為甘氨酸、谷氨酸或精氨酸。

進一步地，所述賦形劑優選為多糖類賦形劑，更優選為右旋糖酐。

本發明還提供了一種所述的洛鉑藥物組合物的制備方法，其制備過程如下：

1）稱取處方量的賦形劑，加入70~90%處方量的注射用水，攪拌至完全溶解得賦形劑溶液；

2）將洛鉑加入賦形劑溶液中，攪拌溶解，加入0.03~0.1%活性炭，在30~50℃條件下攪拌脫炭；

3）補注射用水至全量攪拌均勻，制得制劑溶液，灌裝壓塞，凍干得最終制品。

所述制備方法中，注射用水的用量優選為洛鉑質量的10~60倍。

本發明所提供的一種優選的制備所述洛鉑藥物組合物的方法中，其凍干過程優選如下：

1）預凍階段，保持制品在-40℃以下2小時以上，升華干燥啟動時，真空壓力保持20Pa以下；

2）升華干燥階段，通過一次升溫或者兩次升溫使制品進行升華干燥過程，升華干燥結束時，制品溫度保持在30~40℃左右；

3）保溫階段，保持制品在35~40℃溫度時不低于12個小時。

本發明的洛鉑藥物組合物制備方法中，產品優選灌裝于硼硅玻璃西林瓶中，且最終制品西林瓶上腔保持真空或接近真空狀態。

通過本發明獲得的洛鉑藥物組合物，具有以下技術效果：

(1)?明顯改善了制劑的外觀性狀，并且降低了制劑的有關物質和水分含量，提高了產品品質。

(2)?減少了凍干過程的繁雜操作過程，簡化了制備過程，有效的降低了生產成本。