[發明專利]一種苯甲酸利扎曲坦新的制備方法

有效

• 申請號: 201310599517.2
• 申請日: 2013-11-25
• 公開（公告）號: CN103664901A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 吳勇;管玫;趙銀波;海俐;何毅;李曉岑
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;C07C63/08;C07C51/41
• 代理公司: 暫無信息
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1.一種制備苯甲酸利扎曲坦的新方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

a、在質子酸或路易斯酸存在下,?將原料1（吲哚啉）與三氮唑甲醇反應，得到中間體2（5-（（1-氫-1,2,4-三唑-1-基）甲基）二氫吲哚）：

b、將中間體2溶于合適的溶劑中，與脫氫劑反應，得到中間體3（5-（（1-氫-1,2,4-三唑-1-基）甲基）-1-氫吲哚）：

c、將中間體3溶于二氯甲烷中，先與草酰氯反應0.5~5小時，再與干燥二甲胺氣體反應，得到中間體4（2?-（5-（（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基）-1H-吲哚-3-基）-N，N-二甲基-2-?氧代乙酰胺）：

d、將中間體4溶于無水四氫呋喃中，與四氫鋁鋰反應，得到游離的利扎曲坦：

e、將游離利扎曲坦溶解于乙醇中，于30~50℃下與苯甲酸反應2~5h，冷卻析晶，過濾，得到苯甲酸利扎曲坦。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟a中的質子酸或路易斯酸選自下列物質的一種或多種：濃鹽酸、17%鹽酸、冰醋酸、70%醋酸、50%醋酸、20%醋酸、多聚磷酸、濃硫酸、70%硫酸、50%硫酸、20%硫酸、?三氟化硼、三氯化鋁、三氯化鐵、四氯化錫、二溴化銅、四氯化鈦、二氯化鋅、二氯化汞、三氟醋酸、硝酸銀_、強酸性陽離子樹脂、草酸，優選：冰醋酸。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟a中的反應物的摩爾比為原料1：三氮唑甲醇=1：1~5，優選：1：1.5；酸的用量為體積比酸：原料1為1：1~20，優選：1：10；?反應溫度為20~80℃，優選：80℃；反應時間為2~5h，優選：3h。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟b中的有機溶劑選自下列物質的一種或多種：甲苯、二氧六環、冰醋酸、二氯甲烷，優選：甲苯。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟b中的脫氫劑選自下列物質的一種或多種：二腈基苯二氯化鈀/羥基磷灰石、二氧化錳、二氯二氰基苯醌、氧氣、鈀碳，優選：二腈基苯二氯化鈀/羥基磷灰石。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟b中的脫氫劑用量為：中間體2：脫氫劑（摩爾比）=1：0.05~1,優選：1：0.05；反應溫度為50~120℃，優選：110℃；反應時間為2~24h，優選：6h。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟c中的反應物的摩爾比為中間體3：草酰氯=1：1~1.5，優選：1：1.1；反應溫度為：-20~20℃，優選：-5~0℃。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟d中的反應物的摩爾比為中間體4：四氫鋁鋰=1：4~10，優選：1：5；反應溫度為-20~20℃，優選：-5~0℃。