[發(fā)明專(zhuān)利]一種苯甲酸利扎曲坦新的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310599517.2
• 申請(qǐng)日: 2013-11-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103664901A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳勇;管玫;趙銀波;海俐;何毅;李曉岑
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D403/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D403/06;C07C63/08;C07C51/41
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種全新的苯甲酸利扎曲坦的制備方法，屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

苯甲酸利扎曲坦化學(xué)名為N,N-二甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺苯甲酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下所示：?

??????該藥物是一種抗偏頭痛藥物，系美國(guó)默克公司研制，1998年10月在荷蘭首次上市的第4個(gè)獲準(zhǔn)上市的曲坦類(lèi)藥物。臨床上該藥物通過(guò)刺激大腦血管壁的后接點(diǎn)5-HT1B受體引起大腦的血管收縮，同時(shí)刺激三叉神經(jīng)末端突觸前5-HT1B受體抑制神經(jīng)肽的釋放，是目前治療偏頭痛有效和常用的藥物，具有吸收快，起效快，耐受性良好的優(yōu)點(diǎn)。

??現(xiàn)有苯甲酸利扎曲坦的制備方法，如專(zhuān)利EP497512所述，是以對(duì)硝基芐溴和1，2，4-三唑鈉為起始原料，制備路線中將得到的1-（4-肼基苯基）甲基-1，2，4-三氮唑與4-氯丁醛縮二甲醇進(jìn)行fisher反應(yīng)合成吲哚環(huán)即2-[5-（1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-吲哚-3-基]乙胺，并以甲醛/腈基硼氫化鈉甲基化后成鹽得到苯甲酸利扎曲坦。此法中fisher反應(yīng)及甲基化反應(yīng)兩步均需要采用色譜方法進(jìn)行提純，使用大量的溶劑，制備周期較長(zhǎng)，制備效率較低；甲基化反應(yīng)中使用的催化劑腈基硼氫化鈉價(jià)格昂貴，成本高，不適合規(guī)模化生產(chǎn)。其路線如下所示：?

????Merck公司在此基礎(chǔ)上研制了一條改進(jìn)的工藝路線,以4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯胺為原料，經(jīng)重氮化得重氮鹽，還原后得4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯肼，再與二甲氨基丁醛縮二甲醇發(fā)生縮合反應(yīng)，最后加熱條件下fisher關(guān)環(huán)得N,N-二甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺，即利扎曲坦。此路線的所有反應(yīng)皆在一個(gè)容器內(nèi)完成，因此被稱(chēng)為“一鍋合成法”。該法仍難以避免fisher法進(jìn)行關(guān)環(huán)構(gòu)建吲哚環(huán)。其路線如下所示：

????Merck工藝小組利用鈀催化的吲哚化反應(yīng)開(kāi)發(fā)出了一條新路線，如下所示路線由胺開(kāi)始，化合物在氯化碘和碳酸鈣下反應(yīng)生成碘代苯胺。與雙三乙硅基保護(hù)的炔丁醇在鈀催化下得到，在甲醇中去硅烷得到β-吲哚乙醇，化合物轉(zhuǎn)化為甲磺酰酯再用二甲胺處理得到利扎曲坦。此法需要用到昂貴的鈀催化劑，以及氯化碘、雙三乙基硅基等特殊試劑。反應(yīng)條件苛刻，操作復(fù)雜。其路線如下所示：

??????制備方法又如專(zhuān)利WO2004、014877所述，通過(guò)1-（4-肼基苯基）甲基-1，2，4-三氮唑與α-氧代-γ-1，5-戊內(nèi)酯縮合反應(yīng)形成腙中間體，此腙經(jīng)過(guò)fisher反應(yīng)得到吲哚?并α-吡喃酮，之后進(jìn)行水解、酯化、胺基化、成鹽得到苯甲酸利扎曲。該法雖然不需要進(jìn)行色譜層析，但步驟繁瑣，總收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

????由上所述，現(xiàn)有的苯甲酸利扎曲坦工藝路線都存在一定的問(wèn)題，而在能夠工業(yè)化生產(chǎn)前提下，現(xiàn)有路線都不能避開(kāi)fisher吲哚合成法。而眾所周知，fisher吲哚合成具有以下缺點(diǎn)：產(chǎn)率低，區(qū)域選擇性低，副產(chǎn)物多，尤其難以避免大量的聚合性副產(chǎn)物的產(chǎn)生。這對(duì)于產(chǎn)品的提純?cè)斐闪藰O大的挑戰(zhàn)。?

??本發(fā)明從解決這些問(wèn)題的角度出發(fā)，設(shè)計(jì)了一條全新的工藝路線，采取全新的方法構(gòu)建吲哚環(huán)，完全避開(kāi)了fisher吲哚合成法。大大減少了雜質(zhì)的產(chǎn)生，并且整條路線操作簡(jiǎn)單，均使用常規(guī)試劑，產(chǎn)品純度高。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種成本低，收率較高，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和的適于工業(yè)化生產(chǎn)的苯甲酸利扎曲坦的制備方法。?

?????本發(fā)明為一種全新的苯甲酸利扎曲坦的制備方法，工藝流程如下：?

?其特征在于按以下步驟進(jìn)行：

???a、在質(zhì)子酸或路易斯酸存在下,?將原料1（吲哚啉）與三氮唑甲醇反應(yīng)，得到中間體2（5-（（1-氫-1,2,4-三唑-1-基）甲基）二氫吲哚）。

??b、將中間體2溶于合適的溶劑中，與脫氫劑反應(yīng)，得到中間體3（5-（（1-氫-1,2,4-三唑-1-基）甲基）-1-氫吲哚）?

??c、將中間體3溶于二氯甲烷中，先與草酰氯反應(yīng)0.5~5小時(shí)，再與干燥二甲胺氣體反應(yīng)，得到中間體4（2?-（5-（（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基）-1H-吲哚-3-基）-N，N-二甲基-2-?氧代乙酰胺）