[發明專利]一種醋酸優力斯特新的合成方法

無效

• 申請號: 201310599101.0
• 申請日: 2013-11-25
• 公開（公告）號: CN103601785A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 吳勇;管玫;郝文梅;海俐;余永國;李曉岑
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，涉及一種合成孕酮受體調節劑醋酸優力斯特的新方法。

背景技術

化合物醋酸優力斯特（式I），化學名：17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，通用名：Ulipristal?acetate，具有下式：

2010年8月13日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準商品名為埃拉（Ella）的新分子實體緊急避孕片，其藥品名稱為Ulipristal?acetate，為一種醋酸鹽。該緊急避孕藥片可在未采取措施的房事后120?h內（5?d）服用。埃拉是黃體酮受體阻斷劑／拮抗劑，其主要作用是抑制或延遲女性排卵。2010年6月，FDA的生殖與健康專家咨詢委員會（Advisory?Committee?for?Reproductive?Health?Drugs）討論了該藥。該委員會成員一致投票同意批準埃拉的上市申請，專家咨詢委員會認為：作為緊急避孕藥，埃拉的上市申請提供了令人信服的有效性證據和充分的安全性信息。埃拉的制藥商為法國HRA?Pharma公司，2009年5月，該產品在歐洲以品牌名稱EllaOne上市。根據本產品的說明書，已懷孕和哺乳期婦女不應該使用。埃拉的活性成份為Ulipristal?acetate，埃拉為一種孕激素激動劑／拮抗劑，適用于無保護措施性交后或已知或懷疑避孕失敗的妊娠預防。

英國專業醫學雜志《柳葉刀》發表文章指出一種名為“EllaOne”的新型的緊急避孕藥可以在未采取避孕措施的性行為后的5天以內終止妊娠而且比目前廣泛應用的緊急避孕藥的效果要更好這給不少擔心懷孕的女人提供了新的選擇。

美國專利US5929262A采用下列方法合成Ulipristal?acetate：

???

該方法合成路線略長一步，用到了比較昂貴的氯甲基氯硅烷，以及易燃的金屬鋰，操作繁瑣，收率較低，所以也不適合工業化生產。

合成專利ES2212912A1?采用下面的方法：

????

該方法也存在和美國專利US5929262A一樣的缺點，結構中的羰基由于空間位阻略小，導致格式加成的選擇性偏小，存在羰基格式加成產物，給后處理帶來困難，收率偏低。最后一步水解3位保護基的時候，17位的乙酰基不可避免的也被水解掉，所以該方法不適合工業化生產。

中國專利CN101466723A采用的方法如下：

??????

該方法步驟略長，由于首先在17位引入β乙酰基，導致空間位阻變大，格式加成的時候，α加成的比例變大，使得總的收率偏低。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中存在的不足，提供一種新的合成醋酸優力斯特的新方法，該方法構思巧妙，收率高，成本低，可工業化制得醋酸優力斯特。

為實現上述目的，本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種合成醋酸優力斯特的新方法，本方法包含以下幾個步驟：

a、?于-30~40℃，在催化劑六氟丙酮存在下，化合物2與雙氧水在堿性環境中，經過環氧反應2h~48h，生成化合物3；

b、于0~80℃，在堿性環境中，化合物3與丙酮氰醇反應4h~48h生成化合物4；

c、于-30~50℃，在咪唑存在下，化合物4在合適的溶劑中羥基被保護，生成化合物5；

其中R₁、R₂、R₃為相同或不同的甲基、乙基、正丙基、異丙基；

d、??于-30~50℃，在氯化亞銅存在下，化合物5與4-N，N-二甲基苯基溴化鎂在合適溶劑中反應0.5h~12h，生成化合物6；

其中R₁、R₂、R₃為相同或不同的甲基、乙基、正丙基、異丙基；

e、?于50~100℃，在合適的溶劑中，化合物6與甲基試劑反應3h~24h后，經酸處理生成化合物7；