[發(fā)明專利]一種雷公藤內酯醇衍生物的制備方法及其產物和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310598500.5
• 申請日: 2013-11-21
• 公開（公告）號: CN103627772B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發(fā)明（設計）人: 張景紅;謝深霞;唐圓圓
• 申請（專利權）人: 華僑大學
• 主分類號: C12P33/20
• 分類號: C12P33/20;C07J73/00;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/18;A61P31/20;A61P1/16;A61P31/22;A61P31/16;C12R1/685;C12R1/67;C12R1/785;C12R1/80
• 代理公司: 泉州市文華專利代理有限公司35205
• 代理人: 戴中生

【技術領域】

本發(fā)明涉及一種雷公藤內酯醇衍生物的制備方法及其產物和應用。

【背景技術】

衛(wèi)矛科植物雷公藤（Tripterygium?wilfordii?Hook.F.），收載于《滇南本草》，其產地主要分布在中國南部，包括浙江、湖南、安徽、云南、福建和臺灣等地，其中以福建泰寧產的雷公藤質量為最優(yōu)（Zhou?ZL,Yang?YX,Ding?J.et?al?Triptolide:structural?modifications,structure–activity?relationships,bioactivities,clinical?development?and?mechanisms,Nat.Prod.Rep.,2012,29,457–475.）。而雷公藤甲素（Triptolide，TP，雷公藤內酯醇）屬二萜環(huán)氧類化合物，是雷公藤主要的活性成分之一，其在抗癌、抗炎、抗生育、抗血管生成以及免疫抑制等方面表現(xiàn)出了突出的藥理活性，其對美國國家癌癥研究所(National?Cancer?Institute,NCI)，所列出的全部60種癌細胞均具有良好的抗腫瘤活性，為此，雷公藤甲素在腫瘤和免疫抑制藥物開發(fā)方面，顯示了巨大的應用前景。然而，雷公藤內酯醇在消化系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)以及泌尿生殖系統(tǒng)中嚴重的毒副作用和極低的水溶性，限制了其研發(fā)進程和臨床應用。

國內外學者成功運用化學法對雷公藤內酯醇進行羥基化和甲基化的修飾改造，其中化學合成法合成的衍生物包括：15、16-羥基雷公藤內酯醇、1β、2β-羥基雷公藤內酯醇（分別由以下專利公開（Michel?J,J,Mahinda,W,Michael,H,et?al,Triptolide?derivatives?useful?in?the?treatment?of?autoimmune?diseases,US?Patent1999/6004999,1999-12-21），（Yuan,HW,John?H,W,Dai,DC,et?al,Triptolide?lactone?derivatives?as?immunomodulators?and?anticancer?agent,US?Patent2010/0331554,2010-12-30.），（Dai,DC?and?John?H,W,Triptolide?derivatives?as?immunomodulators?and?anticancer?agents,PCT?WO2004/058246A1,2004-07-15.））;5α-羥基雷公藤內酯醇（由以下文獻公開：LLDT-8;（Li,YC,Zou?JP,Zhang?F,Triptolide?derivatives?and?their?uses,US?Patent?US2009/7626044B2,2009-12-01.）,（李援朝，左建平，張凡，周茹，丁健。雷公藤內酯醇衍生物及其應用。中國專利，ZL03102976.02003-01-23）），5α，6α、5β，6β–雙羥基雷公藤內酯醇（分別由以下專利公開：（Li,YC,Zou?JP,Zhang?F,Triptolide?derivatives?and?their?uses,US?Patent?US2009/7626044B2,2009-12-01.），（Dai,DC?and?John?H,W,Yuan,HW,Triptolide5,6derivatives?as?immunomodulators?and?anticancer?agents?and?their?uses,US?Patent?US2010/7820834B2,2010-10-26.））；19-甲基雷公藤內酯醇（由以下專利公開：.H.袁，J.H.馬瑟,D.戴。用作免疫調節(jié)藥和抗癌藥的雷公藤內酯醇環(huán)衍生物，中國專利號，200580006875.1,2005-03-02.），修飾后的產物提高了水溶性，其中LLDT-8正在中國進行治療關節(jié)炎的臨床一期實驗。雖然化學修飾為大規(guī)模制備雷公藤內酯醇相關衍生物提供了廣闊的前景，但是但化學合成法存在得率低、選擇性差、副產品多、過程較繁雜等缺點，具有一定的局限性。