[發明專利]溴芬酸鈉脂質體滴眼液

在審

• 申請號: 201310597757.9
• 申請日: 2013-11-22
• 公開（公告）號: CN103860467A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 吉民;張瑛;張偉明;張艷;王少平
• 申請（專利權）人: 蘇州太湖美藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/195;A61K47/34;A61P27/02;A61P29/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，是一種用于治療眼部炎癥的脂質體滴眼劑，具體涉及溴芬酸鈉脂質體滴眼液的組成及制備。

背景技術

溴芬酸鈉是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸類衍生物之一，化學名稱為2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸鈉，為一種非麻醉性外周作用鎮痛劑，屬非類固醇抗炎藥(NSAIDs)，本品具有抑制前列腺素合成酶的作用，無麻醉類阿片止痛劑所伴隨的行為損害作用，結構與酮洛芬和雙氯芬酸類似，能抑制環氧合酶介導的前列腺素類炎癥介質的合成，是最有效的環氧合酶抑制劑，具有強力消炎鎮痛作用，作用強度是其它的非甾體抗炎藥(NSAIDs)的10倍。本品作用強，持續時間長。適用于短期治療疼痛(一般不超過10d)，用于外眼部及前眼部的炎癥性疾病的對癥治療：眼瞼炎、結膜炎、強膜炎（包括上強膜炎）、術后炎癥等。

脂質體技術是被喻為“生物導彈”的第四代靶向給藥技術，該技術利用脂質體的獨有特性，將毒副作用大、在血液中穩定性差、降解快的藥物包裹在脂質體內，根據人體病灶部位血管內皮細胞間隙較大，脂質體藥物可透過此間隙到達病灶部位，在病灶部堆積釋放，從而達到定向給藥。

納米脂質體藥物載體具有以下優點：a、由磷脂雙分子怪包覆水相囊泡構成，生物相容性好；b、對所載藥物有廣泛的順應性，水溶性藥物載入內水相，脂溶性藥物溶于脂膜內，兩親性藥物可插于脂膜上，而且同一個脂質體中可以同時包載親水和疏水性藥物；c、良好的生物相容性，磷脂本身是細胞膜成分，因此納米脂質體注入體內無毒，生物利用度高，不引起免疫反應；d、保護所載藥物，防止體液對藥物的稀釋和被體內酶的分解破壞。

近年來，脂質體作為眼用藥物載體的研究和應用日益受到關注。脂質體釋藥機制獨特，可通過融合作用使藥物透過角膜上皮細胞。脂質體能夠起到藥物儲庫的作用，實現緩釋和長效給藥，且脂質體具有一定的生物黏附性，能增加藥物與角膜的接觸時間，因此有利于藥物的角膜透過；尤其地，脂質體具有優良的生物相容性和可降解性，對眼部組織無毒無刺激性，不影響眼部的正常生理功能，是優秀的眼部給藥系統。因此，將溴芬酸鈉制成脂質體滴眼液，可實現藥物的緩釋和長效作用，減少用藥次數，減少藥物濃度的波動，并能使藥物在防水中的AUC增加，消除半衰期延長，提高藥物的生物利用度，藥效學與藥動學一致。同時降低藥物的毒副作用，提高患者的順應性。

發明內容

本發明的目的是提供一種緩釋長效作用的溴芬酸鈉脂質體滴眼液。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種溴芬酸鈉脂質體滴眼液，其包括如下質量含量的組分：溴芬酸鈉0.01%-15%，磷脂0.5%-60%，聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺0.1-30%，膽固醇0.1-50%，非離子型表面活性劑0-20%，其他眼用制劑附加劑0-10%，其余為注射用水。

優選的，本溴芬酸鈉脂質體滴眼液中，溴芬酸鈉的質量含量為0.05%-5%，膽固醇的質量含量為0.1-30%。

本發明的溴芬酸鈉脂質體滴眼液，磷脂為天然來源以及合成、半合成或人工修飾的磷脂類物質。包括大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇中的一種或幾種，或其衍生物中的一種或幾種。優選的配方使用蛋黃卵磷脂。優選的，磷脂的質量含量為0.5%-40%。

本發明的溴芬酸鈉脂質體滴眼液，使用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺作為柔性脂質材料進行修飾，其與其他組分協同作用進一步增加藥物角膜的滯留性，顯著提高藥物角膜透過量。相對于普通滴眼液具有明顯的優勢。優選的，聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的質量含量為0.1-10%。

本發明的溴芬酸鈉脂質體滴眼液，非離子型表面活性劑為吐溫80、Poloxamer188的一種或兩種。優選的，非離子型表面活性劑的質量含量為0-5%，進一步為0.05-5%。

本發明中的其他眼用制劑附加劑選自滲透壓調節劑、PH調節劑、抗氧劑、防腐劑、大分子聚合物等中的一種或幾種。優選的，其他眼用制劑附加劑的質量含量為0.01-10%,進一步的其含量為0.01-5%。

所述滲透壓調節劑為了氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇、硼酸、硼砂中的一種或幾種。

所述pH調節劑為磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液中的一種。

所述抗氧劑為丁羥基苗香醚、丁羥基甲苯、沒食子酸丙醋、叔丁基對苯二酚、維生素E、維生素C、維生素C棕櫚酸酯、各種亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽中的一種或幾種。