[發明專利]雌三醇的精制方法

有效

• 申請號: 201310596504.X
• 申請日: 2013-11-25
• 公開（公告）號: CN103588841A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 唐四華;丁曉勇;謝姝;李振龍;楊柳;趙娜
• 申請（專利權）人: 華潤紫竹藥業有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化合物的精制方法，具體涉及雌三醇的精制方法。

背景技術

雌三醇在制備過程中容易產生其異構體雜質17-表雌三醇，給后續的精制純化帶來了困難。由于17-表雌三醇的化學結構僅17-位羥基的構型與雌三醇不同，其它結構完全一致，因此17-表雌三醇的物理性質與雌三醇非常接近，如其溶解度差異就比較小，這就導致通常的溶媒結晶的純化方式對雌三醇的精制效果不是很好。

雌三醇的精制方法，文獻報道的均是直接利用溶媒結晶的方法，如：

1980年國家醫藥管理局出版的《原料藥工藝匯編》中先用乙醇精制1次，再用乙酸乙酯多次(3次以上)精制，精制收率僅為45％左右，但該法所得雌三醇中17-表雌三醇的含量依然在1-2％，不能符合EP7.2要求(要求≤0.5％)。

印度專利1375/MUM/2009公開了雌三醇粗品用10倍的丙酮攪拌10分鐘進行精制的方法，最終產物純度達到99％以上。但由于該專利在制備雌三醇粗品時，選擇了降低收率提高質量的做法，使粗品的純度已經達到近99％左右，而對于一般的雌三醇粗品純度僅90％左右，利用該精制方法顯然無法達到EP7.2的質量要求。

發明內容

為了解決現有技術中雌三醇中異構體17-表雌三醇難以去除，雌三醇精制收率低，生產成本高等問題，本發明提供了一種新的解決思路，即根據雌三醇與17-表雌三醇的化學結構差異，首先通過化學反應使17-表雌三醇轉化成17-表雌三醇縮酮物，增大與雌三醇的溶解度差異，然后再通過溶媒結晶的方法實現去除。該方法收率高，雜質去除效果好，一般質量的雌三醇粗品經本精制方法精制，皆能獲得質量符合EP7.2要求的雌三醇，適于工業化生產。

實現本發明的技術方案為：

雌三醇的精制方法，該方法先通過17-表雌三醇與有機酮類化合物發生縮合反應，生成17-表雌三醇的縮酮物；再通過溶媒結晶去除17-表雌三醇縮酮物。

上述的縮合反應是在酸性催化劑和/或有機溶劑條件下進行。

上述的有機酮類化合物為：丙酮或甲基異丁基酮，優選丙酮，有機酮類化合物的用量為雌三醇粗品的10-50(V/W)倍，優選20-40倍。

上述的酸性催化劑為對甲苯磺酸一水合物或高氯酸，優選對甲苯磺酸一水合物，酸性催化劑的用量為雌三醇粗品的0.2-0.5倍(W/W)，優選0.4-0.5倍。

上述的有機溶劑為：二噁烷(二氧六環)、四氫呋喃、甲醇或乙醇，優選二噁烷，有機溶劑的用量為雌三醇粗品的10-50倍，優選20-40倍。

上述的有機酮類化合物可作為有機溶劑使用，有機酮類化合物的用量為底物的100-200倍(V/W)。

雌三醇的精制方法，包括如下步驟：

1)將雌三醇粗品分散于有機溶劑中，加入有機酮類化合物和酸性催化劑；

2)升溫至回流，回流0.5-1.0h，得含有雌三醇和17-表雌三醇縮酮物的澄清溶液；

3)降溫至0-5℃，攪拌析晶0.5-1.0h，雌三醇結晶；

4)過濾分離，得雌三醇，

利用本方法得到的雌三醇，其中含有17-表雌三醇縮酮物，含量<0.1％。

本發明的雌三醇精制方法的反應機理為：在酸性催化劑催化下，在有機溶劑中，17-表雌三醇與有機酮類化合物發生縮酮反應，生成17-表雌三醇縮酮物；再利用17-表雌三醇縮酮物與雌三醇的溶解度差異大的特點，通過溶媒結晶法實現17-表雌三醇縮酮物的分離，從而去除雌三醇中的17-表雌三醇。

采用本發明的方法制備的雌三醇，其中17-表雌三醇含量<0.3％，符合EP7.2中≤0.5％的要求，其他雜質的含量也均滿足EP7.2要求。

本發明的有益效果為：

1、收率高：利用本發明的精制方法，雌三醇收率達85％以上。

2、質量高：利用本發明的精制方法，制備的雌三醇雜質含量低，已知雜質含量低于0.5％，未知雜質含量低于0.1％，符合EP7.2要求。

3、效率高：利用本發明的精制方法，能夠一次性將含量為90％左右的雌三醇粗品得到純度在99％以上的雌三醇。

4、本發明的精制方法，適合于一般雌三醇粗品的精制，即使17-表雌三醇的含量達到10％，依然能夠取得良好的效果，適于工業化生產。

具體實施方式

實施例1