[發(fā)明專利]一種制備利伐沙班的方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201310592103.7 | 申請日： | 2013-11-22 |
| 公開（公告）號： | CN104650057B | 公開（公告）日： | 2019-04-23 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 彭俊;鄒春蘭;吳祿春;萬詠春;何偉;宋英治 | 申請（專利權(quán)）人： | 重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司 |
| 主分類號： | C07D413/14 | 分類號： | C07D413/14 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 400061 *** | 國省代碼： | 重慶;50 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 制備 利伐沙班 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種制備利伐沙班的方法，包括將式II的4?{4?[（5S）?5?（氨基甲基）?2?氧代?1,3?噁唑烷?3?基]苯基}嗎啉?3?酮或其鹽，在選自2,4，6?三氯?1,3,5?三嗪（TCT）、4,6,?二甲氧基?2?氯?1,3,5?三嗪、2?甲氧基?4,6?二氯?1,3,5?三嗪、4,6,?二卞氧基?2?氯?1,3,5?三嗪和4,6,?二苯氧基?2?氯?1,3,5?三嗪的縮合劑的存在下，在含有有機堿的體系中與式III的5?氯?噻吩?2?甲酸反應(yīng)制得。該方法操作簡單實用、低成本、高收率而且環(huán)保、原料易得、后處理簡單、收率和純度極大提高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備利伐沙班的方法。
背景技術(shù)
深靜脈血栓（DVT）常形成于骨盆或下肢深靜脈，通常癥狀不明顯，但是血栓分裂流入肺部可引發(fā)肺部栓塞，嚴(yán)重的可導(dǎo)致死亡。DVT常見于外科手術(shù)、長期住院患者及長途旅行者。利伐沙班（式Ⅰ)是由拜耳與強生公司共同開發(fā)的全球第一個Xa直接抑制劑，它能快速
競爭性抑制Xa，抑制血栓形成，達(dá)到抗凝作用。2008年10月首先在加拿大和歐盟上市，2009年美國FDA同意其臨床數(shù)據(jù)重要意義，同年下半年以商品名拜瑞妥在中國上市。利伐沙班口服生物利用度高，肝臟及腎臟耐受性良好。現(xiàn)臨床主要用于治療急性深靜脈血栓（DVT）、預(yù)防手術(shù)后的急性深靜脈血栓。
專利WO0147919首次公開了利伐沙班的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，其合成路線如下：
該方法中4-{4-[（5S）-5-（氨基甲基）-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮(Ⅱ)和5-氯-噻吩- 2-甲酰氯（IV）在吡啶中反應(yīng)制備利伐沙班（I）。吡啶毒性較大，作為溶劑非常不利于工業(yè)化生產(chǎn)。另外，該方法所得產(chǎn)品需用柱層析純化，顯然也不適合工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)。
專利WO2005068456也公開了一種制備利伐沙班的方法，先將4-{4-[（5S）-5-（氨基甲基）-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮 (Ⅱ)制備成鹽酸鹽（Ⅸ），再將鹽酸鹽（Ⅸ）與5-氯-噻吩- 2-甲酰氯（IV）在丙酮和水等溶劑中反應(yīng)，以碳酸鈉等無機堿做縛酸劑，該方法優(yōu)化了工業(yè)生產(chǎn)條件，降低了成本，但是該路線沿用了5-氯-噻吩- 2-甲酰氯，由于式IV需要由5-氯-噻吩- 2-甲酸（Ⅲ）和氯化亞砜現(xiàn)場制備，對設(shè)備的損害較大，因此，該路線存在明顯不足。
專利CN102746288、專利WO2012035057、專利WO2013053739和WO2013098833也都分別對4-{4-[（5S）-5-（氨基甲基）-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮 (Ⅱ)的成鹽形式以及縛酸劑進(jìn)行了優(yōu)化，但是均沒有脫離5-氯-噻吩- 2-甲酰氯（IV）的束縛。
專利WO2013118130公開了由4-{4-[（5S）-5-（氨基甲基）-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮 (Ⅱ)和5-氯-噻吩- 2-甲酸（Ⅲ），在硼酸和/或取代或者未取代的苯基硼酸催化下制備利伐沙班（I），該方法摒棄了式IV的酰氯的制備，但是硼酸和取代或者未取代的苯基硼酸價格較高，而且該反應(yīng)時間太長，收率不高，沒有成本優(yōu)勢。
。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供了一種制備利伐沙班的方法，該方法克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，如避免了有毒溶劑吡啶和式IV的酰氯的現(xiàn)場制備等問題，本發(fā)明的方法操作簡單實用、低成本、高收率而且環(huán)保、原料易得、后處理簡單、收率和純度極大提高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供如下實施方案。
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