[發(fā)明專利]阿托伐他汀鈣中間體的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310590170.5
• 申請日: 2013-11-22
• 公開（公告）號: CN103614430A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張立光
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院
• 主分類號: C12P17/06
• 分類號: C12P17/06;C07D319/06;C12R1/72
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 曹毅

技術(shù)領(lǐng)域

????本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及的是阿托伐他汀鈣中間體的合成方法。

背景技術(shù)

?[(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-4-基]乙酸叔丁酯是合成降血脂藥阿托伐他汀鈣(atorvastatin?calcium)的重要中間體。現(xiàn)有技術(shù)中以(S)-3,4-二羥基丁酸甲酯、3,4-環(huán)氧丁酸酯或氯乙酰乙酸乙酯為原料，先制得同一中間體[(4R,6S)-6-羥甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-4-基]乙酸叔丁酯，再經(jīng)氧化、縮合和還原反應(yīng)制得[(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-4-基]乙酸叔丁酯，步驟較長，[(4R,6S)-6-羥甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-4-基]乙酸叔丁酯的收率分別為44.5％、55.1％和25.9％。現(xiàn)有技術(shù)以(3S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯為原料，經(jīng)縮合、不對稱生物催化還原、羥基保護(hù)、縮合及水解反應(yīng)制得[(4R,6S)-6-羥甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-4-基]乙酸叔丁酯，收率42.8％。現(xiàn)在技術(shù)用[(4R,6S)-6-羥甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-4-基]乙酸叔丁酯經(jīng)磺酰化、氰化及還原制得[(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-4-基]乙酸叔丁酯，收率79.5％。以(3S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯為原料，經(jīng)縮合、還原及羥基保護(hù)反應(yīng)制得[(4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-4-基]乙酸叔丁酯。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的以上問題，提供阿托伐他汀鈣中間體的合成方法，縮短了步驟，降低了成本。

為實現(xiàn)上述技術(shù)目的，達(dá)到上述技術(shù)效果，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

????阿托伐他汀鈣中間體的合成方法，包括以下步驟：

步驟1）將(3S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯和乙酸叔丁酯邊攪拌邊加入THF中，0～5?℃氬氣保護(hù)下繼續(xù)攪拌，逐滴加入氯化叔丁鎂的甲苯-THF溶液，5?℃繼續(xù)攪拌30?min，再逐滴加入二異丙基氨基鋰的正己烷溶液，滴畢同溫繼續(xù)攪拌16?h，另取濃鹽酸、水和乙酸乙酯，攪拌混合后，加到如上反應(yīng)液中，攪拌10?min，再傾至分液漏斗中靜置分層，有機(jī)層用水洗滌后減壓濃縮，得5S)-6-溴-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯；

步驟2）在發(fā)酵罐中加Medium?A，加入念珠菌Magnotiae?IF0705菌株，30?℃通風(fēng)0.5?vvm、500?rpm條件下培養(yǎng)24?h，加入5S)-6-溴-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯和葡萄糖，反應(yīng)開始后加氫氧化鈉溶液維持pH?6.5，反應(yīng)18?h，離心，上清液用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得；

步驟3）在三頸瓶中加入(3R,5S)-6-溴-3,5-二羥基己酸叔丁酯的丙酮溶液，再加入2,2-二甲氧基丙烷和對甲苯磺酸，室溫攪拌4.5?h，減壓濃縮，剩余物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用正己烷提取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得[(4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-4-基]乙酸叔丁酯；

步驟4）在三頸瓶中攪拌加入[(4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-4-基]乙酸叔丁酯的正己烷溶液，依次加入硝基甲烷、叔丁醇鈉、溴化亞銅和配體N-[3-[(2,6-二甲基苯基)氨基]-1-甲基-2-丁烯-1-亞基]-2,6-二甲基苯基胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至65?℃攪拌24?h，冷卻至室溫，抽濾，濾液用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得[(4R,6R)-6-(2-硝基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-4-基]乙酸叔丁酯；