[發明專利]阿托伐他汀鈣中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201310590170.5
• 申請日: 2013-11-22
• 公開（公告）號: CN103614430A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發明（設計）人: 張立光
• 申請（專利權）人: 蘇州衛生職業技術學院
• 主分類號: C12P17/06
• 分類號: C12P17/06;C07D319/06;C12R1/72
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 曹毅

1.阿托伐他汀鈣中間體的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1）將(3S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯和乙酸叔丁酯邊攪拌邊加入THF中，0～5?℃氬氣保護下繼續攪拌，逐滴加入氯化叔丁鎂的甲苯-THF溶液，5?℃繼續攪拌30?min，再逐滴加入二異丙基氨基鋰的正己烷溶液，滴畢同溫繼續攪拌16?h，另取濃鹽酸、水和乙酸乙酯，攪拌混合后，加到如上反應液中，攪拌10?min，再傾至分液漏斗中靜置分層，有機層用水洗滌后減壓濃縮，得5S)-6-溴-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯；

步驟2）在發酵罐中加Medium?A，加入念珠菌Magnotiae?IF0705菌株，30?℃通風0.5?vvm、500?rpm條件下培養24?h，加入5S)-6-溴-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯和葡萄糖，反應開始后加氫氧化鈉溶液維持pH?6.5，反應18?h，離心，上清液用乙酸乙酯提取，合并有機層，經無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得；

步驟3）在三頸瓶中加入(3R,5S)-6-溴-3,5-二羥基己酸叔丁酯的丙酮溶液，再加入2,2-二甲氧基丙烷和對甲苯磺酸，室溫攪拌4.5?h，減壓濃縮，剩余物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用正己烷提取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得[(4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯；

步驟4）在三頸瓶中攪拌加入[(4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯的正己烷溶液，依次加入硝基甲烷、叔丁醇鈉、溴化亞銅和配體N-[3-[(2,6-二甲基苯基)氨基]-1-甲基-2-丁烯-1-亞基]-2,6-二甲基苯基胺，氮氣保護下加熱至65?℃攪拌24?h，冷卻至室溫，抽濾，濾液用水洗滌，經無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得[(4R,6R)-6-(2-硝基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯；

步驟5）氮氣保護下向500?ml三頸瓶中攪拌加入[(4R,6R)-6-(2-硝基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯的THF溶液，加入雷尼鎳，室溫通入氫氣，于300?kPa條件下攪拌反應12?h，抽濾，濾液減壓濃縮，剩余物經硅膠柱色譜分離，得[(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]乙酸叔丁酯；

步驟1、2、3、4、5的工藝合成過程為：

。

2.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣中間體的合成方法，其特征在于：步驟2中所述Medium?A的成分為5％葡萄糖、0.5％蛋白胨、0.2％磷酸二氫鉀、0.1％磷酸氫二鉀、0.02％硫酸鎂和0.1％酵母膏。