[發明專利]一種馬兜鈴內酰胺的半合成方法

無效

• 申請號: 201310588516.8
• 申請日: 2013-11-21
• 公開（公告）號: CN103601731A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 袁金斌;黃群;任剛;楊武亮;楊改紅;陳海芳;馬志林
• 申請（專利權）人: 江西中醫藥大學
• 主分類號: C07D491/06
• 分類號: C07D491/06
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 謝德珍

技術領域

本發明涉及一種改進的馬兜鈴內酰胺的半合成方法。

背景技術

馬兜鈴酸類物質是一種硝基菲類化合物，包括馬兜鈴酸（aristolochic?acids,?AAs）和馬兜鈴內酰胺（aristolactams,?ALs），主要存在于馬兜鈴科（Aristolochiaceae）馬兜鈴屬（Aristolochia?L．）植物中，為該屬植物的特征性成分。幾個主要AAs和ALs的化學結構式如下所示：

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早期發現該類化合物具有抗癌、抗感染及增強吞噬細胞活性等作用，因而在西歐曾有多家藥廠生產。我國也曾把以馬兜鈴酸I（AA?I）為主的總酸稱為“增噬力酸”，并應用于臨床。但現在馬兜鈴酸類化合物已經被證實具有腎毒性、致癌和致基因突變作用，含馬兜鈴酸類物質的藥用植物和制劑因此被多數國家禁用。人和動物攝入馬兜鈴酸（AAs）后，在體內轉化為相應的馬兜鈴內酰胺（ALs）。研究發現，AL-DNA復合物是馬兜鈴酸類物質在生物體中的毒性生物標志物。

在天然產物及其制劑中有毒物質的篩查、毒理學和臨床研究中，常需用到試劑級的AAs和ALs。目前市場上售賣的馬兜鈴酸類物質多系馬兜鈴科植物中分離純化得到。AAs在馬兜鈴科植物中的含量相對比較豐富，但ALs在天然產物中含量極低，分離制備的成本非常高。因此，通過AAs實現ALs的半合成應是一種較經濟適用的方法。近年來，已經有關于ALs的半合成報道（Journal?of?Chromatography?A,?2006,?1105(1-2):?127-134；Journal?of?Chromatography?A,?2007,?1164(1):?113-119），但他們采用的是金屬鋅作為還原劑，且沒有明確的反應工藝參數和產物的收率和純度報道。我們采用還原鐵粉做還原劑，成功將AAs衍生為ALs，實現了馬兜鈴酸類物質的高靈敏檢測（Journal?of?Chromatography?A,?2008,?1182(1):?85-92），但AA?I的衍生效率僅為92%，作為分析技術論文，我們當時也沒有報道具體的工藝參數。

發明內容

基于先前的實驗（Journal?of?Chromatography?A,?2008,?1182(1):?85-92），本發明提出了一種改進的馬兜鈴內酰胺半合成方法，即在酸性條件下，加入還原性鐵粉，反應產生的活潑氫將AAs的硝基還原成亞氨基而變成相應的ALs。

本發明的合成方法如下圖：

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本發明的技術方案如下：將適量的AAs溶解于甲醇中，濃度為1?mg/mL，在反應前期的15?min內分次緩慢加入到一定量的含還原鐵粉的鹽酸中，鹽酸的起始濃度為1.5?mol/L，AAs溶液與鹽酸溶液的體積比1∶3，鐵粉與AAs的質量比為1∶20，鐵粉分兩次于反應時間為0?min和15?min時加入，進行還原反應，反應完成后，趁熱過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，經氮氣吹干，即得ALs。

所述的技術方案中，本發明對整個還原過程采用氮氣保護。

所述的技術方案中，本發明使還原反應溫度保持在?70－85?℃范圍內。

所述的技術方案中，本發明在反應過程中不斷滴加HCl，使pH保持1左右。

所述的技術方案中，反應完成后，趁熱過濾，此時的pH=1。

所述的技術方案中，本發明用氨水調濾液的pH=8，然后以乙酸乙酯萃取2次。

本發明的馬兜鈴內酰胺的半制備方法，工藝簡單，副反應少，收率高，產物純度高。平均產率不低于94%，經HPLC-UV檢測，產物的純度可以達到98%，能作為中藥對照品使用。

具體實施方式

以下結合具體實施事例進一步說明本發明。

實施例1：

AL?I的制備：將約10?mg的AA?I溶解于50?ml的甲醇中，緩慢加入到30?ml?0.15?mol/L的鹽酸和200?mg還原鐵粉，在攪拌和N₂保護下反應30?min。反應溫度設定為70－80?℃。反應過程中滴加鹽酸保持pH=1。反應完成后，趁熱過濾，以氨水調pH=5，加入30?ml乙酸乙酯，振搖1分鐘，靜置分層。萃取兩次，合并乙酸乙酯層，用氮氣將乙酸乙酯吹干，得到黃色結晶，即?AL?I，約9.5?mg。采用HPLC-UV檢測，以色譜峰面積計，所制備的?AL?I?的純度不低于?98%。