[發(fā)明專利]一種伏立康唑組合物及其制備方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201310586867.5 | 申請(qǐng)日： | 2013-11-21 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN103690968A | 公開（公告）日： | 2014-04-02 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 修憲;田偉;馮彩霞;張小燕;梁敏;李春雷 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K47/48 | 分類號(hào)： | A61K47/48;A61K31/506;A61K9/08;A61K9/19;A61P31/10 |
| 代理公司： | 暫無(wú)信息 | 代理人： | 暫無(wú)信息 |
| 地址： | 050035 河*** | 國(guó)省代碼： | 河北;13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 伏立康唑 組合 及其 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種伏立康唑組合物及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。??
背景技術(shù)
據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2004年的統(tǒng)計(jì)估計(jì)，全球每年深部真菌感染人數(shù)為33.5萬(wàn)。隨著臨床應(yīng)用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物的日益增多，腫瘤、器官移植及行介入性操作患者數(shù)量的逐年增加，深部真菌感染的發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì)。其特點(diǎn)是“兩高”、“兩低”、“一快”，即發(fā)病率及病死率高，檢出率及治愈率低，病情進(jìn)展快。?
伏立康唑（Voriconazole）是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，治療侵襲性曲霉病，主要用于免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染。?
靜脈注射可快速控制感染，但是伏立康唑在水中的溶解度僅為0.2mg/ml（pH=3）且不穩(wěn)定，不能滿足臨床注射的需求。將其制成包合物不僅可以增加溶解度并且可以提高藥物的穩(wěn)定性。磺丁基醚-β-環(huán)糊精是水溶性比羥丙基-β-環(huán)糊精更強(qiáng)、腎臟毒性更小的藥用輔料，對(duì)于新制劑的開發(fā)極為重要。?
目前輝瑞上市的注射用伏立康唑就采用了磺丁基醚-β-環(huán)糊精(SBE-β-CD)作為主要輔料，提高伏立康唑的溶解度。輝瑞申請(qǐng)的中國(guó)專利98806446.4，公開了伏立康唑和磺基丁基醚β-環(huán)糊精的藥物制劑。將其制成靜脈或肌肉注射的含水制劑時(shí)，伏立康唑的濃度為5mg/ml-50?mg/ml，伏立康唑與磺基丁基醚β-環(huán)糊精的摩爾比為1:1-1:10，磺基丁基醚β-環(huán)糊精分子的平均磺丁基醚取代度為6.5。?
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人考察了不同pH值下磺丁基醚-β-環(huán)糊精對(duì)伏立康唑的增溶和包合作用，并考察了伏立康唑有關(guān)物的增加情況，為開發(fā)注射用伏立康唑提供了更為詳細(xì)的參考。?
本發(fā)明提供了一種含有伏立康唑和磺丁基醚-β-環(huán)糊精的藥物組合物，其中所述組合物以液體形式存在，溶劑為pH5.0-8.0的磷酸鹽緩沖液。?
優(yōu)選所述溶劑為pH5.0-7.0的磷酸鹽緩沖液。?
進(jìn)一步優(yōu)選所述溶劑為pH5.0或pH6.0的磷酸鹽緩沖液。?
上述含有伏立康唑和磺丁基醚-β-環(huán)糊精的藥物組合物中，二者的摩爾比為1:1-1:10，優(yōu)選1:1。?
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其特征在于所述組合物是將上述的藥物組合物進(jìn)行冷凍干燥得到的。?
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備上述藥物組合物的方法，含有如下步驟：?
①配制pH為5.0-8.0的磷酸鹽緩沖液；
②將磺丁基醚-β-環(huán)糊精加入到占終體積80%的①中所得到的的磷酸鹽緩沖液中；
③加入伏立康唑攪拌溶解；
④加①中所得到的的磷酸鹽緩沖液達(dá)到所需體積；
⑤微孔濾膜過濾除菌到無(wú)菌容器中；
⑥分裝，冷凍干燥。
??具體實(shí)施方式??
通過以下的具體例子，可以更加具體的說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于以下例子。其中含量（%）是指重量百分比。
實(shí)施例1?
伏立康唑組合物
制備方法
①配制pH為5.0的磷酸鹽緩沖液；
②將磺丁基醚-β-環(huán)糊精加入到占終體積80%的①中所得到的的磷酸鹽緩沖液中；
③加入伏立康唑攪拌溶解；
④加①中所得到的的磷酸鹽緩沖液達(dá)到所需體積；
⑤微孔濾膜過濾除菌到無(wú)菌容器中；
⑥分裝，冷凍干燥。
??
實(shí)施例2
伏立康唑組合物
?
制備方法
①配制pH為6.0的磷酸鹽緩沖液；
其余步驟同實(shí)施例1。
??
實(shí)施例3
伏立康唑組合物
制備方法
①配制pH為7.0的磷酸鹽緩沖液；
其余步驟同實(shí)施例1。
??
實(shí)施例4??伏立康唑含量及有關(guān)物測(cè)定色譜條件
儀器：Waters?e2695-2998；
色譜柱：Agilent（4.6*150mm，5-Miron）；
柱溫：35℃；
流動(dòng)相：0.03mol/L甲酸銨緩沖液（以甲酸調(diào)pH至4.0）-甲醇-乙腈（28:31:41）；
流速：1ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。
不同pH值下SBE-β-CD對(duì)伏立康唑的增溶作用?
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