[發明專利]一種可緩釋藥物的聚乳酸嵌段共聚物膠束的制備方法

無效

• 申請號: 201310586182.0
• 申請日: 2013-11-15
• 公開（公告）號: CN103613724A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發明（設計）人: 韓志超;許杉杉
• 申請（專利權）人: 無錫中科光遠生物材料有限公司
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08G63/08;A61K47/34
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技術領域

本發明涉及一種共聚物膠束的制備方法，尤其涉及一種可降解的硫醇響應型的基于聚乳酸的嵌段共聚物膠束的制備方法。

背景技術

聚乳酸(PLA)是一種基于羥基烷酸的疏水性脂肪族聚酯，由于其良好的生物相容性已經在很多生物醫學領域應用。但阻礙其應用的主要是兩個方面：1、親水性：疏水性的PLA共聚物會用親水性聚合物改性或者用親水性的單體共聚，例如通過與親水性聚丙烯酸甲酯工具制備含有PLA的兩性嵌段共聚物，這種基于PLA的嵌段共聚物在水溶液中能夠自組裝成含有疏水性PLA的核和親水性的殼的團聚體膠束；2、降解速率：相對比較慢的降解速率會導致膠囊型藥物的釋放非常慢且不受控制，藥物的慢的釋放速率主要是歸因于疏水性接觸和PLA骨架中的酯鍵的慢水解引起的通過疏水性PLA核的延遲擴散，現有技術無法達到快速、可控的降解和釋放。

刺激響應降解(SRD)在構建多功能性納米載體領域是一種非常有前景的方法。對外部引發因素有響應的刺激響應降解不僅能夠增強膠囊型生物分子的釋放速率，而且能夠調控自組裝納米結構的形貌。刺激響應型的斷裂鍵嵌入到嵌段共聚物膠束中，這些鍵在受到一些外部刺激因素(如低pH，光，超聲，還原劑和酶)下會發生斷裂，引發納米材料的分裂。

二硫醇降解是一種非常有前景的刺激響應降解，因為二硫鍵在還原反應的刺激下會斷裂生成響應的二硫醇，一種能夠引發二硫鍵的還原反應的谷胱甘肽(GSH，一種含有半胱氨酸的三肽)在細胞內的濃度要比在細胞外的高，在癌細胞中濃度更高。基于這些特點，可以開發一種平臺用于構建基于二硫鍵自組裝團聚體膠束的增強/可控傳輸納米載體。

發明內容

本發明利用聚乳酸嵌段共聚物膠束的制備方法，開發了一種新型的硫醇響應型可降解的基于PLA的膠束，這種膠束具有增強分解和釋放性能。這類膠束含有良好可控性的含有單個中心二硫鍵(ss(ABP)₂)的基于PLA的兩性三嵌段共聚物。這種硫醇響應型嵌段共聚物是通過開環聚合(ROP)和原子轉移自由基聚合(ATRP)的結合合成的，其中一種二硫醇作為開環聚合的引發劑。良好可控的ss(ABP)₂能夠自組裝成液體膠束團聚體，在對硫醇的響應中，膠束中心的單二硫鍵分裂，導致ss(ABP)₂降解成具有兩性化合物性能的HS-ABP，這種硫醇引發的降解能夠增強膠囊型藥物的釋放。

具體方法如下：

(1)開環聚合制備ss(PLA-OH)₂：乳酸(LA)的開環聚合在二羥乙基二硫化物(ssDOH)雙功能性引發劑的存在下在甲苯中120℃下進行，459mg(3mmol)ssDOH、30g(208mmol)的LA、60mg(0.2mmol)異辛酸亞錫(Sn(Oct)₂)和5mL的甲苯加入到一個20mL的舒倫克瓶中，得到的混合物用冷凍解凍泵循環法循環4～6次以除去氧，反應瓶充滿氮氣，然后浸入到120～130℃的油浴中開始聚合反應持續3～5h，反應后冷卻到室溫，得到的均聚物在含有5ml10％HCl的甲醇中沉淀析出，然后用真空泵抽濾的方法將樣品分離出來后50℃真空干燥24h后得到白色的固體樣品。

(2)ss(PLA-Br)2的酯化：4.0g(0.6mmol)的ss(PLA-OH)₂、0.6g(6.0mmol)的三乙基氮溶解到50ml四氫呋喃(THF)中，得到的混合物用氮氣鼓吹30min。在0℃的冰水浴中將溴-異丁基溴在15min內逐滴加入到上述溶液中然后室溫保存12h，得到的固體用真空抽濾的方法分離出，然后在甲醇中沉淀以除去剩余的三乙基氮和異丁基溴，收集沉淀物室溫真空干燥12h。