[發明專利]藥用D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310585536.X
• 申請日: 2013-11-19
• 公開（公告）號: CN103641754A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 吳傳隆;秦嶺;王用貴;楊帆;丁永良;朱麗利;任星宇;陳宏楊;李歐
• 申請（專利權）人: 重慶紫光化工股份有限公司
• 主分類號: C07C321/14
• 分類號: C07C321/14;C07C319/20;C07C319/28
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 黎昌莉

1.D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

A、以甲烷、氨氣和氧氣為原料，采用安氏法合成原理，制備得氫氰酸混合氣Ⅰ；所述氫氰酸混合氣Ⅰ經脫氨處理得氫氰酸混合氣Ⅱ；

B、所述氫氰酸混合氣Ⅱ與甲硫基丙醛在堿的催化作用下，充分反應得2-羥基-4-甲硫基丁腈體系；

C、所述2-羥基-4-甲硫基丁腈體系在無機酸的存在下進行水合反應，反應結束后，用氨氣或者氨水調節反應液pH至5.0～6.5，冷卻結晶，固液分離得D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和無機酸銨鹽的結晶混合物，重結晶得高純度的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺；

D、所述高純度的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺用無機堿水解，得D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽。

2.根據權利要求1所述的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的制備方法，其特征在于：步驟A所述的脫氨處理是將氫氰酸混合氣Ⅰ通入質量分數為75%～90%的硫酸進行脫氨處理。

3.根據權利要求1所述的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的制備方法，其特征在于：步驟B所述的甲硫基丙醛為未經純化的甲硫基丙醛，其中含質量分數94.5%～96%的甲硫基丙醛、質量分數3.5%～5.3%的輕組分和質量分數0.2%～0.5%的重組分；所述輕組分為甲硫醇、甲醇、丙烯醛和水；所述重組分為甲硫基丙醛的二聚物和三聚物。

4.根據權利要求1所述的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟B中，氫氰酸與甲硫基丙醛的摩爾比為1:1.0～1.05，反應壓力為0.09～0.5MPa，反應溫度為30～80℃。

5.根據權利要求1所述的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟C中，所述無機酸為硫酸，硫酸的質量分數為50%～80%，2-羥基-4-甲硫基丁腈與硫酸的摩爾比為1:0.5～1；所述水合反應溫度為40～70℃。

6.根據權利要求1所述的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟D中，所述無機堿為氫氧化鈉，氫氧化鈉的質量分數為25%～40%，D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺與氫氧化鈉的摩爾比為1:1～2；所述水解反應溫度為80～120℃。

7.D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法，其特征在于：在權利要求1至6任一項的基礎上，還包括步驟E：所述D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽與微量金屬元素鹽進行螯合反應，生成D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物。

8.根據權利要求7所述的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法，其特征在于：步驟E所述的微量金屬元素鹽為氯化鋅、硫酸鋅、醋酸鋅、碳酸鋅、氯化銅、硫酸銅、醋酸銅、碳酸銅、氯化亞鐵、硫酸亞鐵、碳酸亞鐵、醋酸亞鐵、二氯化錳、硫酸錳、醋酸錳、碳酸錳、氯化鈷、硫酸鈷、醋酸鈷、碳酸鈷、氯化鉻、硫酸鉻、醋酸鉻、碳酸鉻、硫酸鎳、醋酸鎳、碳酸鎳和氯化鎳中的一種或多種。

9.根據權利要求7所述的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法，其特征在于：所述步驟E中，D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽與微量金屬無機鹽的摩爾比為1:0.35～0.80，反應溫度為50～90℃，反應時間為0.5～2小時。

10.根據權利要求7至9任一項所述的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法，其特征在于：還包括重結晶步驟：步驟E所得的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物和其質量50ppm～3000ppm的結晶劑在水介質中，加熱至60～90℃，完全溶解，冷卻結晶，分離，干燥晶體，得高純度和高堆積密度的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物。

11.根據權利要求10所述的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的制備方法，其特征在于：所述結晶劑為檸檬酸、乳酸、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和乳酸鋁中的一種或多種。

12.利用D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物生產裝置制備D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物的方法，其特征在于：所述生產裝置包括氫氰酸合成塔（1）、酸塔（2）、第一反應釜（3）、第二反應釜（4）、結晶釜（5）和分離裝置（6）；所述酸塔（2）中盛有質量分數為75%～90%的硫酸，氫氰酸合成塔（1）的出氣口通過管道與酸塔（2）的進氣口連通，酸塔（2）的出氣口通過設有節流閥的管道與第一反應釜（3）連通；

A、以甲烷、氨氣和氧氣為原料，采用安氏法合成原理，通過氫氰酸合成塔（1）制備氫氰酸混合氣Ⅰ；所述氫氰酸混合氣Ⅰ通入酸塔（2）脫去氨氣和水蒸氣，得氫氰酸混合氣Ⅱ；

B、所述氫氰酸混合氣Ⅱ在節流閥控制下，以250～350L/min的速度通入第一反應釜（3）中的甲硫基丙醛中，在堿的催化作用下，充分反應得2-羥基-4-甲硫基丁腈的反應體系；

C、在第一反應釜（3）中，所述2-羥基-4-甲硫基丁腈體系在無機酸的存在下進行水合反應，反應結束后，用氨氣或者氨水調節反應液pH至5.0～6.5，冷卻結晶，經分離裝置（6）固液分離得D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和無機酸銨鹽的結晶混合物，轉移至結晶釜（5）中重結晶得高純度的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺和酰胺重結晶母液；所述酰胺重結晶母液循環至下次生產時所述結晶混合物的濾餅的洗滌；

D、在第二反應釜（4）中，所述高純度的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酰胺用無機堿水解，得D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽；

E、所述D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽連同其反應液與微量金屬元素鹽在第二反應釜（4）中充分進行螯合反應，經分離裝置（6）除去不溶物，濾液冷卻結晶，再分離得D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物粗品和濾液，用冷水洗滌粗品；合并濾液和洗滌液，循環至下次生產時D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽的螯合反應；再在結晶釜（5）中，所述洗滌后的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物粗品和其質量50ppm～3000ppm的結晶劑在水介質中完全溶解，冷卻重結晶，經分離裝置（6）分離，得晶體和螯合物重結晶母液；所述螯合物重結晶母液循環至下次生產時粗品的洗滌；所述晶體轉入干燥設備，干燥，得高純度和高堆積密度的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬螯合物。