[發(fā)明專利]膽汁酸螯合劑或/和維生素D在制備防治非酒精性脂肪性肝病藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310580260.6
• 申請日: 2013-11-19
• 公開（公告）號: CN103585632A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓源平;段鐘平;孔明
• 申請（專利權(quán)）人: 韓源平;段鐘平;孔明
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/59;A61K31/592;A61K31/593;A61P1/16
• 代理公司: 成都天嘉專利事務(wù)所(普通合伙) 51211
• 代理人: 趙麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及膽汁酸螯合劑或/和維生素D在制備預(yù)防及治療非酒精性脂肪性肝病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

1、非酒精性脂肪性肝病和發(fā)病機(jī)制

非酒精性脂肪性肝病包括一系列疾病，從單純的脂類在肝內(nèi)異常沉積（單純脂肪變），到脂肪變同時(shí)伴有炎癥成為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic?steatohepatitis,?NASH）甚至肝硬化，產(chǎn)生肝癌變，患者沒有酗酒史。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的概念最早由Ludwig等人在1980年提出，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)一些沒有大量飲酒史（每周少于40?g酒精）的患者肝臟病理出現(xiàn)類似于酒精性肝炎的表現(xiàn)。

脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎可以在各年齡段包括兒童發(fā)病。在美國，有10-20%的人口患脂肪肝，有3-5%的人患非酒精性脂肪性肝炎。據(jù)估計(jì)，在中國比較發(fā)達(dá)的城市，非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率近20年翻了2倍。脂肪肝或者單純脂肪變在人群發(fā)病率在10-15%，在肥胖者中高達(dá)70-80%。非酒精性脂肪性肝病在普通人群的發(fā)病率約3%，在肥胖者可以達(dá)到15-20%。

非酒精性脂肪性肝炎是代謝綜合征的典型表現(xiàn)之一。代謝綜合征的特點(diǎn)是中心性肥胖，胰島素抵抗，高血壓，高血糖，高甘油三酯血癥和脂肪肝。甘油三酯在肝細(xì)胞的積聚是非酒精性脂肪性肝病的最基本特征。可以由脂肪酸的攝取、生成、轉(zhuǎn)運(yùn)或氧化代謝失衡引起。非酒精性脂肪性肝病肝臟脂肪過度積聚的機(jī)制尚不明確。一項(xiàng)高質(zhì)量的研究，應(yīng)用穩(wěn)定同位素標(biāo)記脂肪酸顯示，非酒精性脂肪性肝病患者60%的肝內(nèi)甘油三酯來源于飲食中不飽和脂肪酸，約26%的甘油三酯來源于內(nèi)源性脂肪酸合成，提示甘油三酯攝入過多可能是非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的最主要原因。

單純脂肪變，伴有肝細(xì)胞甘油三酯積聚，被認(rèn)為是脂肪肝的初期表現(xiàn)并且是可逆的。關(guān)于從非酒精性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎的演變機(jī)制，較為流行的是“二次打擊”學(xué)說。第一次打擊是指脂類物質(zhì)在肝細(xì)胞的異常積聚。其中胰島素抵抗被認(rèn)為是導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變的關(guān)鍵因素之一。血糖過高的毒性作用，另一方面卻造成了肝細(xì)胞甘油三酯的積聚形成了脂肪肝。“第一次打擊”增加了肝臟對“第二次打擊”的易感性，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、炎癥、纖維化甚至癌癥。“第二次打擊”包括脂質(zhì)過氧化、炎性因子作用、脂肪因子和線粒體氧化障礙等等病理過程。近來通過動(dòng)物模型研究表明，維生素D缺乏可以加重脂肪肝，成為脂肪性肝炎。但是如何將維生素D作為制備治療或預(yù)防脂肪肝的藥物，即以如何方式及給藥劑量作為作為制備治療或預(yù)防脂肪肝的藥物卻未見相關(guān)報(bào)道。非酒精性脂肪性肝病根據(jù)病理特點(diǎn)可以分為四個(gè)階段（根據(jù)脂肪變、小葉內(nèi)炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變和纖維化等方面綜合評判），非酒精性脂肪性肝炎被定義為非酒精性脂肪性肝病的炎性階段。

2.?非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的診斷

非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的診斷至今仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作。非酒精性脂肪性肝病可能伴隨血清轉(zhuǎn)氨酶和甘油三酯的升高，但是脂肪肝甚至后期的脂肪肝相關(guān)肝纖維化時(shí)仍然可能表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶正常。一項(xiàng)研究顯示51位血清ALT正常的非酒精性脂肪性肝病患者，其中有12位伴有嚴(yán)重的橋接纖維化，6位為肝硬化患者。臨床常用的影像學(xué)檢查包括超聲、CT、MRI等都不是診斷非酒精性脂肪性肝病的金標(biāo)準(zhǔn)。超聲下肝臟回聲增強(qiáng)伴衰減是脂肪肝的表現(xiàn)，但是敏感性和特異性都不夠。目前常用的三種影像學(xué)方法（超聲、CT和MRI）均不能區(qū)分非酒精性脂肪性肝病的不同階段。肝臟活檢病理檢查是目前唯一可以確診非酒精性脂肪性肝病的方法，可以區(qū)分單純脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，不僅可以了解疾病的嚴(yán)重程度，并且可以預(yù)測預(yù)后。但是，沒有指南性意見指導(dǎo)何時(shí)何人應(yīng)進(jìn)行肝活檢。

3.?非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的治療

目前，非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。治療非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的首要條件是改變生活方式，加強(qiáng)鍛煉、避免飲酒，減輕體重，平衡營養(yǎng)和膳食。盡管療效不是非常肯定，仍有機(jī)構(gòu)應(yīng)用一些解毒藥物如保護(hù)肝細(xì)胞藥物等。比較有前景的藥物包括抗氧化劑、胰島素增敏劑（如二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物等）保肝藥和降脂藥。然而，這些藥物的應(yīng)用尚存在爭議，需要更多的研究去證實(shí)其效果和安全性。需要開發(fā)新的安全的預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)脂肪在肝臟積聚的方法。

4.?膽汁酸和肝腸循環(huán)